Articles

Kyselina obeticholová: minulost, přítomnost a budoucnost?

časová osa klinického vývoje kyseliny obeticholové (oca) pro nafld / nash a PBCpřezkoumejte historii kyseliny obeticholové (OCA) od objevu a proof-of-concept, přes klinické studie a schválení pro primární biliární cholangitidu (PBC) až po probíhající studii pro NASH.

×

zpoždění schválení kyseliny Obeticholové v roce 2020

pandemie koronavirů narušila proces schvalování regulačních orgánů FDA, zatímco tlačila dvě protiinfekční léčiva, hydroxychlorochin a remsdesivir, zpět do centra pozornosti biomedicínských médií. Ještě před březnem se však stal nejžhavějším lékem roku 2020 další známý lék-kyselina obeticholová.

Intercept Pharmaceuticals ‚ OCA (Ocaliva; INT-747; 6α-ethyl-chenodeoxycholová kyselina) se již může pochlubit schválením 2016 k léčbě primární biliární cholangitidy vzácného autoimunitního onemocnění (PBC). Poradní výbor FDA (AdCom) byl naplánován na 26.března, aby přezkoumal jeho použití pro nealkoholickou steatohepatitidu (NASH), mnohem častější onemocnění silně ovlivněné životním stylem a stravou. Intercept byl přesvědčen, že OCA obdrží nové schválení léčiv (NDA) na zrychlené časové ose na základě silných Prozatímních výsledků zkoušek fáze 3; spekulanti také očekávali schválení slam dunk léku první Indikace s potenciálem prodeje.

jak se pandemie zhoršila, jednání AdCom bylo zpožděno a znovu přeloženo do konce června. V červnu 29, k překvapení většiny pozorovatelů, Intercept oznámil, že rozhodnutí NDA bylo účinně předefinováno, bez svolání AdCom, dokud nebudou hlášeny údaje o dlouhodobé bezpečnosti a koncových bodech.

v tomto příspěvku se podívám na vedení k tomuto rozhodnutí, pokrývající pozadí vývoje OCA, schválením pro primární biliární cholangitidu (PBC) a na aktuální probíhající Nash zkoušky a kontrolu FDA.

nealkoholické mastné onemocnění jater, žlučové kyseliny a Receptor Farnesoid X

nealkoholické tukové onemocnění jater (NAFLD) je charakterizováno akumulací jaterního tuku v nepřítomnosti specifických příčin onemocnění jater, včetně konzumace alkoholu a virové infekce. K tomu dochází v důsledku zvýšené de novo lipogeneze a zhoršené oxidace a/nebo transportu mastných kyselin. NAFLD může postoupit k NASH: zjizvení jaterní tkáně způsobené progresivní jaterní fibrózou, která může nakonec vést k cirhóze a rakovině jater. Globální prevalence NAFLD a NASH se odhaduje na 25% a 3-5%. Farmaceutické společnosti jsou v horkém úsilí o první schválený lék pro NAFLD / NASH, který má vydělat peníze na lukrativním trhu.

žlučové kyseliny se vyrábějí z cholesterolu, aby napomáhaly jeho vylučování z jater. Jako přírodní detergenty pomáhají při trávení lipidů v tenkém střevě. Fungují také jako sterolové hormony prostřednictvím aktivace buněčných receptorů, jako je receptor farnesoid-X (FXR). Původní charakterizace a pojmenování FXR byly chybné, protože váže molekulu farnesoid pouze na suprafyziologických úrovních; později se ukázalo, že agonismus žlučovými kyselinami se vyskytuje ve fyziologických koncentracích. FXR potlačuje další syntézu žlučových kyselin z cholesterolu a podporuje jejich transport z hepatocytů.

FXR má další role, které z něj činí atraktivní terapeutický cíl pro metabolická a jaterní onemocnění. Spouští signální kaskádu, která potlačuje protein 1 vázající prvek sterolové reakce (SREBP-1), klíčový regulátor jaterní lipogeneze. Tím se zabrání akumulaci lipidů v játrech podporou oxidace mastných kyselin a snížením lipogeneze jater. FXR také aktivuje krátký Heterodimerový Protein, klíčový supresor fibrotické aktivity v jaterních stelátových buňkách.

objev a časná charakterizace OCA

série polosyntetických analogů kyseliny chenodeoxycholové, endogenní žlučové kyseliny, jsou generovány Pellicciari et. Ala. na univerzitě v Perugii. Jedna standout, kyselina 6α-ethyl-chenodeoxycholová, vykazuje téměř 100krát větší aktivační účinnost FXR než její mateřská, se silnou selektivitou. Je také ochranný proti jaterní nekróze a cholestáze u zvířecích modelů onemocnění.

Oca struktury

×

vytvoření Intercept léčiv a časné Proof-of-Concept studie

Profesor Pellicciari pomáhá našel Intercept v roce 2002 prokázat terapeutické zdůvodnění FXR agonismu, advance INT-747, a vyvinout terapeutický výzkumný program věnovaný chemii žlučových kyselin a FXR biologie.

INT-747 poskytuje mnoho úspěšných výsledků předklinických studií, včetně zvrácení biochemických a hormonálních dysfunkcí u modelů diabetu, obezity a NAFLD:

  • obnovení citlivosti na inzulín a snížení cirkulující glukózy a volných mastných kyselin u tukových potkanů Zucker
  • zlepšení intolerance glukózy a snížení viscerálního tuku u králíků na dietě s vysokým obsahem tuku
  • snížení celkového cirkulujícího a LDL cholesterolu a zlepšení renální dysfunkce u diabetických myší na západní stravě

INT-747 také přímo potlačuje degenerativní procesy, které jsou základem jaterní fibrózy:

  • snížení jaterní exprese lipogenních a glukoneogenních genů, zmírnění steatózy a histopatologie u Zucker mastných potkanů
  • snížení exprese kolagenového genu v jaterních stelátových buňkách a prevence jaterní fibrogeneze u potkaního modelu ligace žlučovodů

studie fáze 1

v roce 2006 se INT-747 stal prvním agonistou FXR, který vstoupil na kliniku. Intercept oznamuje úspěšné dokončení studií snášenlivosti perorální jednorázové dávky fáze 1a a pokračuje do fáze 1b u zdravých dobrovolníků. Intercept uzavírá 41M $v kapitálovém financování s úmyslem pokračovat v klinických studiích u pacientů s PBC a dalšími onemocněními jater.

studie rané fáze 2: PBC a NAFLD

v roce 2007 je int-747 uděleno FDA pro léčbu PBC označení pro vzácná onemocnění. Toto autoimunitní onemocnění je charakterizováno destrukcí jaterních žlučovodů a akumulací žluči v játrech, což vede k zánětu, zjizvení a cirhóze. Intercept zajišťuje další kolo kapitálového financování v hodnotě $25M, pomáhá zahájit nábor pro tři fáze 2 pokusy. Dvě studie se zaměřují na jednotlivce s PBC, zatímco třetí rekrutuje diabetiky typu 2 s předpokládanou NAFLD.

výsledky PBC fáze 2 jsou velmi příznivé. Během 12 týdnů denní perorální dávky INT-747 v rozmezí od 10 do 50 mg významně snižují hladiny sérových markerů poškození jater u pacientů s PBC. Patří sem primární cílové parametry alkalické fosfatázy (ALP) a sekundární yglutamyl transpeptidázy (GGT) a alaninaminotransferázy (ALT). INT-747 je testován jako monoterapie a u pacientů, kteří již dostávají léčbu kyselinou ursodeoxycholovou, se srovnatelnými výsledky. INT-747 je dobře snášen během 12měsíčního otevřeného prodloužení; nejčastějším hlášeným nežádoucím účinkem je pruritida, která je již běžným příznakem PBC.

šestitýdenní diabetická studie NAFLD také přináší slibné výsledky, včetně významné senzibilizace na inzulín a snížení GGT a ALT. Ve skupině s dávkováním 50 mg je dosaženo významného úbytku hmotnosti. Kombinované pozitivní výsledky ze studií fáze 2 umožňují společnosti Intercept zajistit financování řady B ve výši 25 milionů dolarů za 1. čtvrtletí 2010.

fáze 2b a dále: Nash a PBC

Intercept začne pohybovat INT-747, nyní běžně známý jako OCA, do fáze 2b a 3 pokusů. V březnu 2011, Farnesoid X Receptor Ligand Obeticholová kyselina v Nash Treatment Trial (FLINT, 2b) začíná nábor pacientů s biopsií potvrzené důkazy NASH. V prosinci 2012 začíná studie fáze 3 kyseliny Obeticholové u pacientů s primární biliární cirhózou (POISE) nábor pacientů s diagnózami PBC potvrzenými biopsií.

mezi zkušebními starty Intercept vydává několik klíčových oznámení týkajících se licencování a financování. Smlouva mimo licenci s japonskou Dainippon Sumimoto Pharma Co. je kovaný za účelem vývoje a komercializace OCA v Japonsku a Číně. 30 milionů dolarů v řadě C financování je zajištěno v srpnu 2012, a je těsně následován registrací pro intial veřejné nabídky.

ve studii FLINT dostávají Pacienti placebo nebo denní perorální dávky 25 mg OCA. Soud je nakonec ukončen brzy, v 72 týdnech, zdánlivě na základě pozitivních výsledků. Uvádí se cíle primárního výsledku: snížení bioptického skóre NAFLD Activity Score (NAS) o nejméně dva body (na osmibodové stupnici) je potvrzeno u 45% pacientů léčených OCA ve srovnání s 21% ve skupině s placebem. Zlepšení jsou vidět napříč všemi kritérii v systému NAS bodování. Intercept později oznamuje, že post-hoc analýzy ukázaly významné míry odezvy skupiny OCA v rizikových faktorech pro progresi onemocnění, včetně stadia fibrózy, komorbidní diabetes typu 2, inzulínová rezistence a obezita.

pozitivní výsledky studie FLINT jsou oznámeny 9. ledna 2014. Akcie společnosti Intercept přes noc vyskočily ze 72 dolarů na 497 dolarů. Po uzavření trhů v lednu 10, Národní institut pro Diabetes a zažívací onemocnění ledvin podniká neobvyklý krok k odhalení, že u skupiny OCA byly pozorovány významné abnormality lipidů. To způsobí propad akcií o 200 dolarů na akcii. Společnost Intercept nezveřejnila tato zjištění a připravila stůl pro masivní vypořádání mezi Společností Intercept a jejími akcionáři.

ještě důležitější je, že dokumentace lipidových abnormalit vytváří přetrvávající přízrak bezpečnostních obav. Následná monitorovací studie ukazuje, že léčba OCA ve studii FLINT byla spojena se zvýšením malých částic VLDL, velkých a malých částic LDL a snížením částic HDL po 12 týdnech. Tyto koncentrace lipoproteinů se vrátily na výchozí hodnoty 24 týdnů po přerušení léčby a naznačují, že OCA může být nutné předepisovat v kombinaci se statiny, aby byla bezpečná pro léčbu NASH.

ve 12měsíční studii POISE se pacientům podává placebo, denní perorální dávky 10 mg OCA nebo 5 mg titrace směrem k 10 mg. Cíle primárního výsledku jsou spolehlivě dosaženy. Vysoce významné snížení ALP a bilirubinu, náhradních indikátorů onemocnění jater, je dosaženo během pouhých dvou týdnů. Přínosy jsou závislé na dávce a jsou poskytovány pacientům s placebem, když jsou převedeni na léčbu OCA v otevřeném prodloužení o 12 měsíců. Jsou také splněny další sekundární cílové parametry, včetně snížení GMT, ALT a AST.

fáze 3 pro NASH a schválení pro PBC

v lednu 2015 Intercept oznamuje, že OCA obdrží“ označení průlomové terapie “ od FDA pro léčbu NASH. To je založeno na síle jeho fáze 2 pokusy, včetně pazourku. Označení umožňuje urychlený vývoj a revizi nových léků pro závažné nebo život ohrožující nesplněné lékařské potřeby.

Intercept oznamuje, že rekrutují pro svou studii Phase 3 NASH: randomizovaná globální studie fáze 3 k vyhodnocení dopadu na NASH s fibrózou léčby kyselinou Obeticholovou (regenerovat). Tato studie je velká a nakonec zahrnuje 2480 účastníků zahrnujících Nash subjekty s fibrózou 2.nebo 3. stupně. Primárním cílem výsledku je zlepšení stagingu fibrózy o jeden bod a/nebo zlepšení NAS skóre o dva body, aniž by došlo ke zhoršení druhého. Datum průběžného hodnocení je stanoveno na 72 týdnů.

s touto stěžejní fází 3 Nash v pracích uděluje FDA zrychlené schválení OCA pro léčbu PBC v květnu 2016. Vstupuje na trh pod obchodním názvem Ocaliva®. Dlouhodobé zlepšení přežití, progrese do cirhózy a dalších léčebných postupů nebylo v době schválení prokázáno. Ty budou nakonec potvrzeny v roce 2019 po uzavření otevřeného rozšíření POISE: pětiletá léčba OCA u pacientů s PBC je spojena se zlepšením nebo stabilizací charakteristik onemocnění, včetně duktulárního poranění, fibrózy a morfometrie kolagenu.

je dokončena fáze 2 ke studiu léčby lipoproteinů během léčby OCA: kombinace kyseliny Obeticholové (OCA) a statinů pro monitorování lipidů (kontrola). To ukazuje, že OCA-indukované zvýšení LDL může být zmírněno atorvastatinem a kombinace je obecně bezpečná a dobře snášena.

ne všechny zprávy jsou však dobré. V září 2017 vydává FDA bezpečnostní oznámení o zprávách o vážném poškození jater nebo úmrtí spojeném s užíváním přípravku Ocaliva. Patří sem případy zhoršení poškození jater v důsledku PBC a kardiovaskulárních onemocnění. Intercept určuje, že pacienti jsou nesprávně dávkováni jednou denně místo dvakrát týdně, a vydává lékařům objasněné pokyny pro dávkování štítků.

podání NDA a odklad AdCom

pozitivní průběžné výsledky REGENERATE jsou oznámeny v září 2019. Intercept podává NDA pro léčbu NASH a tvrdí, že OCA je jedinou hodnocenou terapií, která splňuje primární cílový parametr studie fáze 3 pro tuto indikaci. Dávkování v dávce 25 mg dosáhlo primárního cílového parametru prokázáním výrazného zlepšení jaterní fibrózy (o ≥1 stupeň) bez zhoršení NASH (p=0, 0002 oproti placebu). Jiné klíčové markery aktivity Nashovy choroby (ALT, AST, GGT, ALP) jsou také sníženy. Zlepšení NAS skóre však není dosaženo. Navíc výskyt pruritidy ve skupině s 25 mg je vysoký (51%, vs. 19% ve skupině s placebem).

FDA přijímá NDA a stanoví zrychlené cílové datum akce 26. března 2020 a dodává, že plánuje mít nezávaznou schůzku AdCom před tímto datem. 26. března Intercept oznamuje, že vznikající pandemie COVID19 odložila schůzku AdCom na 9.Června (z dříve zpožděného data 22. Dubna). Opakování se stává neurčitým: Intercept oznamuje v červnu 29 že obdrželi úplný dopis s odpovědí, v němž uvádí, že agentura nebude svolat AdCom, a rozhodl, že předpokládaný přínos OCA dostatečně nepřeváží potenciální rizika na podporu zrychleného schválení pro NASH. Intercept se doporučuje předložit další post-prozatímní údaje z REGENERATE pokračovat ve fázi dlouhodobých výsledků studie.

podíl na trhu

aktuální katalogová cena přípravku Ocaliva je 79K USD za pacienta s PBC ročně. Simulace odhaduje, že tento nový standard péče zvyšuje celoživotní náklady na léčbu PBC z $ 63K na $ 902K oproti předchozímu standardu léčby, kyselině ursodeoxycholové. To se promítá do strmého výšlapu $ 473K za získaný rok života upravený kvalitou, cenovka mnoho nadějí může sestoupit, pokud se OCA může stát standardní léčbou pro převládající populaci pacientů NASH. Přes vysoké náklady, přetrvávající obavy o bezpečnost, a omezený fond pacientů, celoroční Ocaliva čisté tržby byly $ 177.8 milionů 2018, a $129.2 milionů 2017. Schválení trhu NASH by téměř jistě posunulo tato čísla do miliard.

co bude dál s kyselinou Obeticholovou? A současný stav trhu s vývojem léků Nash

OCA je stále považován za předního běžce v závodě pro naši první Nash terapeutickou, ale může být v dlouhém zpoždění pro schválení, pokud lze prokázat, že přínosy převažují nad bezpečnostními obavami. Intercept prohlásil, že by se chtěl co nejdříve setkat s FDA a diskutovat o cestě vpřed.

pokud jde o vyzyvatele Interceptu: pole je přeplněné, ale opotřebení je vysoké. Akcionáři se mohou utěšit v neštěstí bývalého vnímaného runnerupa: Genfit oznámil pivotní fázi 3 selhání studie pro jeho agonistu receptoru aktivovaného duálním peroxizomovým proliferátorem, elafibranor. Flop v této studii, který měl podobné cílové primární výsledky a trvání léčby k regeneraci, účinně degraduje elafibranor na hřbitov neúspěšných Nash drog.

Mezi další aspiranty fáze 3 patří Allerganův cenikrivirok, inhibitor chemokinového receptoru; údaje o topline očekávané ve 4. čtvrtletí. Galmed je ve fázi náboru pro zkoušku fáze 3/4 pro jejich konjugát žlučových kyselin mastných kyselin aramchol. Nakonec Madrigal nedávno zveřejnil předběžná data pro receptor agonisty hormonu štítné žlázy resmetirom, včetně snížení jaterního tuku po 12 týdnech.

mezitím OCA prošla nebo je v současné době ve fázi 2/3 klinických studií pro řadu dalších metabolických onemocnění, ačkoli žádná nemusí být tak lukrativní jako NASH. Patří mezi ně portální hypertenze (PESTO), průjem žlučových kyselin (OBADIAH), primární sklerotizující cholangitida (AESOP). Navíc Intercept nedávno dokončil zápis do studie fáze 3 pro NASH s diagnostikovanou cirhózou (reverzní).

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.