Articles

Obeticholsyre: fortid, nutid og fremtid?

obeticholsyre (oca) klinisk udviklingstidslinje for nafld/nash og PBCgennemgå obeticholsyre (OCA) historie fra opdagelse og proof-of-concept gennem kliniske forsøg og godkendelse af primær galdekolangitis (PBC) til dets igangværende forsøg med NASH.

×

2020 Obeticholsyre NASH-Godkendelsesforsinkelse

coronaviruspandemien forstyrrede FDA-godkendelsesprocessen, mens den stak to antiinfektionsmidler, hydroksychlorokin og remsdesivir, tilbage i det biomedicinske medielys. Før marts blev et andet storied stof imidlertid 2020 ‘ s hotteste pharma-emne-obeticholsyre.

Intercept Pharmaceuticals’ Oca (Ocaliva; INT-747; 6) har allerede en godkendelse fra 2016 til behandling af den sjældne autoimmune sygdom primær galdekolangitis (PBC). FDA Advisory Committee (ADCOM) var planlagt til at indkalde den 26.marts for at gennemgå dets anvendelse til ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH), en meget mere udbredt sygdom påvirket stærkt af livsstil og kost. Intercept var overbevist om, at OCA ville modtage ny lægemiddelgodkendelse (NDA) på en accelereret tidslinje baseret på stærke foreløbige fase 3-forsøgsresultater; spekulanter forventede også en slam dunk-godkendelse af et lægemiddel med første indikation med blockbuster-potentiale for salg.

da pandemien blev forværret, blev Adcom-overvejelsen forsinket og omlagt til slutningen af juni. Den 29. juni, til de fleste observatørers overraskelse, rapporterede Intercept, at nda-beslutningen blev omdeferret effektivt uden at indkalde AdCom, indtil der kunne rapporteres langsigtede sikkerheds-og slutpunktsdata.

i dette indlæg vil jeg se på føringen op til denne beslutning, der dækker baggrunden for Oca-udvikling gennem godkendelse af primær galdekolangitis (PBC) og på den nuværende igangværende NASH-forsøg og FDA-gennemgang.

ikke-alkoholisk fedtleversygdom, galdesyrer og Farnesoid-receptoren

ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) er kendetegnet ved ophobning af leverfedt i fravær af specifikke årsager til leversygdom, herunder alkoholforbrug og virusinfektion. Dette sker som følge af øget de novo lipogenese og nedsat fedtsyre-iltning og/eller transport. NAFLD kan gå videre til NASH: ardannelse i levervæv forårsaget af progressiv leverfibrose, som i sidste ende kan føre til skrumpelever og leverkræft. Den globale forekomst af NAFLD og NASH anslås til henholdsvis 25% og 3-5%. Farmaceutiske virksomheder er i forfølgelse af det første godkendte lægemiddel til NAFLD / NASH til at indbetale på et lukrativt marked.

galdesyrer produceres fra kolesterol for at hjælpe med udskillelsen fra leveren. Som naturlige vaskemidler hjælper de med fordøjelsen af diætlipider i tyndtarmen. De fungerer også som sterolhormoner gennem aktivering af cellereceptorer, såsom farnesoid-receptoren (f.eks. Den oprindelige karakterisering og navngivning af FEKSR var mangelfuld, da det kun binder molekylet farnesoid ved suprafysiologiske niveauer; det blev senere vist, at agonisme med galdesyrer forekommer ved fysiologiske koncentrationer. FKSR undertrykker yderligere syntese af galdesyrer fra kolesterol og fremmer deres transport ud af hepatocytter.

FEKSR har andre roller, der gør det til et tiltalende terapeutisk mål for metaboliske og leversygdomme. Det udløser en signalkaskade, der undertrykker sterolresponselementbindende protein 1 (SREBP-1), en nøgleregulator for hepatisk lipogenese. Dette forhindrer hepatisk lipid ophobning ved at fremme fedtsyre iltning og reducere lever lipogenese. Det aktiverer også kort Heterodimer Protein, en nøgle suppressor af fibrotisk aktivitet i hepatiske stellatceller.

opdagelse og tidlig karakterisering af Oca

en række semisyntetiske analoger af chenodeoksycholsyre, en endogen galdesyre, genereres af Pellicciari et. al. på universitetet i Perugia. En standout, 6, viser en næsten 100 gange større aktiverende potens end dens forælder, med stærk selektivitet. Det er også beskyttende mod levernekrose og kolestase i dyremodeller af sygdom.

 Oca-strukturer

×

oprettelse af Intercept Pharmaceuticals og tidlige Proof-of-Concept-studier

Professor Pellicciari hjælper fundet Intercept i 2002 for at demonstrere den terapeutiske begrundelse for FEKSR-agonisme, fremme INT-747 og udvikle et terapeutisk forskningsprogram dedikeret til galdesyrekemi og FEKSR-biologi.

INT-747 giver mange vellykkede prækliniske undersøgelsesresultater, herunder reversering af biokemiske og hormonelle dysfunktioner i modeller af diabetes, fedme og NAFLD:

  • Gendannelse af insulinfølsomhed og reduktion af cirkulerende glukose og frie fedtsyrer hos Courgetterfedtrotter
  • forbedring af glukoseintolerance og reduktion af visceralt fedt hos kaniner på diæt med højt fedtindhold
  • faldende cirkulerende total-og LDL-kolesterol og forbedringer af nedsat nyrefunktion hos diabetiske mus på en vestlig diæt

INT-747 undertrykker også direkte de degenerative processer, der ligger til grund for leverfibrose:

  • reduktion af leverekspression af lipogene og glukoneogene gener, dæmpende steatose og histopatologi hos Courgetterfedtrotter
  • reduktion af kollagengenekspression i hepatiske stellatceller og forebyggelse af hepatisk fibrogenese i en rottemodel af galdegangsligering

fase 1-studier

i 2006 blev INT-genekspression af lipogene og glukoneogene gener, nedsat steatosis og histopatologi hos Courgetterfedtrotter fase 1-studier

i 2006 blev INT-genekspression af 747 bliver den første agonist, der kommer ind i klinikken. Intercept annoncerer vellykket afslutning af fase 1A orale enkeltdosistolerabilitetsstudier og fortsætter til fase 1b hos raske frivillige. Intercept lukker $41m i egenkapitalfinansiering med den hensigt at gå videre til kliniske studier hos patienter med PBC og andre leversygdomme.

tidlige fase 2-studier: PBC og NAFLD

i 2007 tildeles int-747 orphan-betegnelse af FDA til behandling af PBC. Denne autoimmune sygdom er karakteriseret ved ødelæggelse af hepatiske galdekanaler og ophobning af galde i leveren, hvilket fører til betændelse, ardannelse og cirrose. Intercept sikrer en ekstra runde med egenkapitalfinansiering til en værdi af $25 mio., hvilket hjælper med at starte rekruttering til tre fase 2-Forsøg. To undersøgelser fokuserer på personer med PBC, mens den tredje rekrutterer type 2 diabetespatienter med formodet NAFLD.

fase 2 PBC-resultaterne er meget gunstige. Over 12 uger reducerer daglige orale doser af INT-747, der spænder fra 10 til 50 mg, signifikant niveauer serummarkører for leverskade hos PBC-patienter. Disse omfatter primære endepunkter alkalisk phosphatase (ALP) og sekundære yglutamyltranspeptidase (GGT) og alaninaminotransferase (alat). INT – 747 testes som en monoterapi og hos patienter, der allerede får behandling med ursodeoksycholsyre, med sammenlignelige resultater. INT – 747 tolereres godt i løbet af en 12 måneders åben forlængelse; den mest rapporterede bivirkning er kløe, som allerede er et almindeligt symptom på PBC.

det seks ugers diabetiske NAFLD-forsøg giver også lovende resultater, herunder signifikant sensibilisering over for insulin og reduktioner i GGT og ALAT. Signifikant vægttab opnås i 50mg doseringsgruppen. De kombinerede positive resultater fra fase 2-forsøgene gør det muligt for Intercept at sikre $25m Serie B-finansiering til kick i 1.kvartal 2010.

fase 2b og videre: NASH og PBC

Intercept begynder at flytte INT-747, nu almindeligt kendt som OCA, ind i fase 2b og 3 forsøg. I marts 2011 begynder Farnesoid-Receptor-ligand Obeticholsyre i NASH-behandlingsforsøg (FLINT, 2b) at rekruttere patienter med biopsi-bekræftet bevis for NASH. I December 2012 begynder fase 3-studiet af Obeticholsyre hos patienter med primær biliær cirrose (POISE) at rekruttere patienter med biopsi-bekræftede PBC-diagnoser.

mellem forsøg lanceringer, Intercept gør flere vigtige meddelelser om licens og finansiering. En licensaftale med Japans Dainippon Sumimoto Pharma Co. er smedet til at udvikle og kommercialisere OCA i Japan og Kina. $30m i Serie C-finansiering er sikret i August 2012 og følges nøje af registrering for et intimt offentligt tilbud.

i FLINT-studiet får patienterne placebo eller daglige orale doser på 25 mg OCA. Forsøget afsluttes i sidste ende tidligt på 72 uger, tilsyneladende baseret på positive resultater. Primære resultatmål rapporteres: et fald i biopsied NAFLD Activity Score (NAS) på mindst to punkter (på en otte-punkts skala) bekræftes hos 45% af patienterne på OCA sammenlignet med 21% i placebogruppen. Forbedringer ses på tværs af alle kriterier i NAS-scoringssystemet. Intercept meddeler senere, at post-hoc-analyser viste signifikante Oca-grupperesponsrater i risikofaktorer for sygdomsprogression, herunder fibrose Stadium, co-morbid type 2 diabetes, insulinresistens og fedme.

Positive resultater af FLINT-forsøget annonceres den 9.januar 2014. Intercepts lager hopper fra $72 til $497 natten over. Efter at markederne lukker i januar 10, National Institute of Diabetes and Digestive Kidney Diseases tager det usædvanlige skridt med at afsløre, at der blev observeret signifikante lipidabnormiteter blandt Oca-gruppen. Dette får aktien til at falde med $200 pr. Intercepts manglende offentliggørelse af disse resultater sætter bordet for en massiv afvikling mellem Intercept og dets aktionærer.

endnu vigtigere, dokumentation af lipid abnormiteter etablerer en dvælende spøgelse af sikkerhedsmæssige bekymringer. En opfølgningsovervågningsundersøgelse afslører, at Oca-terapi i FLINT-forsøget var forbundet med stigninger i små VLDL-partikler, store og små LDL-partikler og en reduktion i HDL-partikler efter 12 uger. Disse lipoproteinkoncentrationer vendte tilbage til baseline-værdier 24 uger efter seponering af lægemidlet og antyder, at OCA muligvis skal ordineres i kombination med statiner for at være sikker til NASH-behandling.

i det 12 måneders POISE-forsøg får patienterne placebo, daglige orale doser på 10 mg OCA eller 5 mg titrering mod 10 mg. Primære resultatmål nås robust. En meget signifikant reduktion i ALP og bilirubin, surrogatindikatorer for leversygdom, opnås inden for så lidt som to uger. Fordelene er dosisafhængige og tildeles placebo-patienter, når de overføres til OCA-behandling i en 12 måneders åben forlængelse. Andre sekundære endepunkter er også opfyldt, herunder reduktioner i GGT, ALAT og ASAT.

fase 3 til NASH og godkendelse til PBC

i januar 2015 meddeler Intercept, at OCA modtager “gennembrudsterapi betegnelse” fra FDA til behandling af NASH. Dette er baseret på styrken af dets fase 2 forsøg, herunder FLINT. Betegnelsen giver mulighed for hurtig udvikling og gennemgang af nye lægemidler til alvorlige eller livstruende udækkede medicinske behov.

Intercept annoncerer, at de rekrutterer til deres fase 3 NASH-forsøg: randomiseret Global fase 3-undersøgelse for at evaluere virkningen på NASH med fibrose af Obeticholsyrebehandling (regenerere). Denne undersøgelse er stor og tilmelder i sidste ende 2480 deltagere, der omfatter NASH-emner med fase 2 eller 3 fibrose. Primære resultatmål er forbedring af fibrose iscenesættelse med et point og/eller forbedring af NAS-score med to point uden forværring af den anden. Foreløbig evalueringsdato er indstillet til 72 uger.

med dette pivotale fase 3 NASH-forsøg i værkerne giver FDA accelereret godkendelse til OCA til behandling af PBC i maj 2016. Det kommer ind på markedet under det kommercielle navn Ocaliva karrus. Langsigtede forbedringer af overlevelse, progression til cirrose og andre behandlinger er ikke påvist på godkendelsestidspunktet. Disse vil i sidste ende blive bekræftet i 2019 efter afslutningen af den åbne forlængelse af POISE: fem års Oca-behandling hos patienter med PBC er forbundet med forbedringer eller stabilisering af sygdomsfunktioner, herunder duktulær skade, fibrose og kollagenmorfometri.

en fase 2 er afsluttet for at studere håndtering af lipoproteiner under Oca-behandling: kombination Obeticholsyre (OCA) og statiner til overvågning af lipider (kontrol). Dette viser, at Oca-inducerede stigninger i LDL kan mindskes med atorvastatin, og kombinationen er generelt sikker og godt tolereret.

ikke alle nyheder er dog gode. I September 2017 udsender FDA en sikkerhedsmeddelelse om rapporter om alvorlig leverskade eller død i forbindelse med Ocaliva-brug. Disse inkluderer tilfælde af forværring af leverinsufficiens på grund af PBC og hjerte-kar-sygdom. Intercept bestemmer, at patienter doseres forkert en gang dagligt i stedet for to gange ugentligt og udsteder afklarede retningslinjer for dosering af etiketter til læger.

nda-arkivering og Adcom-udsættelse

Positive foreløbige resultater af REGENERATE annonceres i September 2019. Intercept arkiverer en NDA til behandling af NASH, udråber, at OCA er den eneste efterforskningsterapi, der opfylder det primære endepunkt i en fase 3-undersøgelse for denne indikation. Dosering ved 25 mg opnåede det primære endepunkt ved at påvise en robust forbedring i leverfibrose (efter trin 1 i form af behandling med kronisk fibrose) uden forværring af NASH (p=0,0002 vs. placebo). Andre nøglemarkører for NASH-sygdomsaktivitet (ALT, AST, GGT, ALP) reduceres også. Nas score forbedring opnås imidlertid ikke. Derudover er pruritisraterne i 25 mg-gruppen høje (51% mod 19% i placebogruppen).

FDA accepterer NDA og sætter en accelereret målhandlingsdato den 26.marts 2020 og tilføjer, at den planlægger at have et ikke-bindende AdCom-møde inden denne dato. Den 26. marts meddeler Intercept, at den nye COVID19-pandemi har forsinket AdCom-mødet til 9.juni (fra en tidligere forsinket dato den 22. April). Redelay bliver ubestemt: Intercept annoncerer i Juni 29 at de har modtaget et komplet svarbrev, med angivelse af, at agenturet ikke vil indkalde AdCom, og har fastslået, at den forudsagte fordel ved oca ikke i tilstrækkelig grad opvejer de potentielle risici for at understøtte accelereret godkendelse af NASH. Intercept tilrådes at indsende yderligere post-midlertidige data fra REGENERATE for at fortsætte den langsigtede resultatfase af undersøgelsen.

markedsandel

den aktuelle listepris for Ocaliva er $79k pr. En simulering estimerede, at denne nye standard for pleje øger levetidsomkostningerne ved PBC-behandling fra $63k til $902k i forhold til den tidligere behandlingsstandard, ursodeoksycholsyre. Dette betyder en stejl stigning på $473K pr.kvalitetsjusteret livsår opnået, en pris, som mange håber kan komme ned, hvis OCA kan blive en standardbehandling for den mere udbredte NASH-patientpopulation. På trods af høje omkostninger, langvarige sikkerhedsproblemer og begrænset patientpulje var Ocaliva-nettosalget hele året $177.8 millioner i 2018 og $129.2 millioner i 2017. Godkendelse til NASH-markedet ville næsten helt sikkert skubbe disse tal ind i milliarder.

Hvad er næste for Obeticholsyre? Og den nuværende tilstand på NASH-Lægemiddeludviklingsmarkedet

OCA betragtes stadig som frontløber i løbet af vores første NASH-terapeutiske, men kan være i en lang forsinkelse for godkendelse, hvis fordele kan påvises at opveje sikkerhedsproblemer. Intercept har erklæret, at det gerne vil mødes med FDA så hurtigt som muligt for at diskutere en vej fremad.

hvad angår intercepts udfordrere: feltet er overfyldt, men slid er højt. Aktionærer kan trøste sig med ulykkerne ved den tidligere opfattede runnerup: Genfit annoncerede pivotal fase 3-studiefejl for sin dobbelte peroksisomproliferatoraktiverede receptoragonist, elafibranor. Floppet i dette forsøg, som havde lignende primære målresultater og behandlingsvarigheder for at regenerere, effektivt henviser elafibranor til kirkegården for mislykkede NASH-lægemidler.

andre fase 3-aspiranter inkluderer Allergans cenicriviroc, en kemokinreceptorinhibitor; toplinjedata forventes i 4.kvartal. Galmed er i rekrutteringsstadier til et fase 3/4-forsøg for deres fedtsyre galdesyrekonjugat aramchol. Endelig postede Madrigal for nylig foreløbige data for deres skjoldbruskkirtelhormonreceptor karrus agonist resmetirom, herunder reduktioner i leverfedt efter 12 uger.

i mellemtiden har OCA gennemgået eller er i øjeblikket i fase 2/3 kliniske forsøg for en række andre metaboliske sygdomme, selvom ingen kan være så lukrative som NASH. Disse omfatter portalhypertension (PESTO), galdesyrediarre (OBADIAH), primær skleroserende cholangitis (AESOP). Derudover har Intercept for nylig afsluttet tilmelding til et fase 3-forsøg med NASH med diagnosticeret cirrose (omvendt).

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.