Articles

specifikke terapeutiske ordninger af Omeprasol påvirker orienteringen af Helicobacter pylori

abstrakt

indtil nu har det været uklart, hvordan protonpumpehæmmere (PPI ‘ er) understøtter Helicobacter pylori-terapi. Vi testede, om PPI omeprasolen virker på den rumlige orientering af H. pylori i maveslimet af inficerede mongolske gerbils. Efter gentagen PPI-administration en gang dagligt, men ikke efter enkeltdoser eller administration hver 8.time, ændrede den bakterielle rumlige fordeling sig, hvilket indikerer et tab af orientering. Derfor kan det terapeutiske skema for PPI-administration påvirke effektiviteten af behandlingen.

gastrisk patogen Helicobacter pylori inficerer omkring halvdelen af alle mennesker (15, 22) og forårsager mavesår (14) og gastriske adenocarcinomer (4, 7). For at helbrede H. pylori-infektion anvendes en kombineret behandling med antibiotika og en protonpumpehæmmer (PPI) til gastrisk syreundertrykkelse. På trods af hyppig administration i konventionelle tredobbelte terapier (12) og de sekventielle terapier, der i øjeblikket udvikles (8, 9, 13, 23), virkningen af PPI ‘ er i terapi til denne infektion er dårligt forstået. Et fund af stor betydning var, at kombineret behandling med en PPI forårsager en øget koncentration af det regelmæssigt anvendte antibiotikum clarithromycin i maveslimet (11). På grund af den indbyrdes afhængige regulering af syre-og slimudskillelse kan en PPI reducere slimudskillelse (10). I tilfælde af stoffer med lav gastrisk clearance kan nedsat slimudskillelse efter administration af en PPI øge deres koncentrationer i slimet. Denne observation forklarer imidlertid ikke virkningsmekanismen for PPI ‘ er, da antibiotiske ordninger uden makrolid clarithromycin (ved anvendelse af f.eks.

derfor testede vi den nye hypotese om, at den repræsentative PPI omeprasol kan virke på den rumlige orientering af H. pylori i maveslimet. Vi etablerede en kronisk H. pylori SS1-infektion i den mongolske gerbil, meriones unguicu-latus (HSD: MON) (Harlan og Blinkelmann, Indianapolis, IN); administreret enkelt og gentagne doser af omeprasol; og studerede effekten på bakterietætheden og fordelingen inden i maveslimlaget. Enkeltdoser på op til 20 liter omeprasol blev administreret ved intraperitoneal (i.p.) perfusion, som fungerede som dialyse. Gentagne doser på 10 liter omeprasol blev injiceret i. p. under en kort indånding af anæstesi. Figur 1 viser plasmakoncentrationen og pH i gastrisk lumen efter i.p. administration af 20 liter omeprasol (for detaljer, se supplerende materiale).

efter den sidste injektion blev bakteriefordelingen i slimet målt i nanoliterprøver af slim fra antrumregionen for at bestemme antallet af koloniserende bakterier. Ved anvendelse af digital mikroskopisk billeddannelse var det muligt at rekonstruere bakteriefordelingen i forhold til vævsoverfladen som tidligere beskrevet (19, 21).

antallet af bakterier pr.nanoliter af slim observeret i de forskellige slimlag efter forskellige ordninger for PPI-administration er vist i tabel 1. Enkeltdoser på op til 20 liter (35 liter/ml) omeprasol og to efterfølgende doser på 10 liter (0,25 mg i.p.) givet med intervaller på 8 timer påvirkede ikke bakterieorienteringen. Næsten alle bakterier var placeret i det sidestamucosale slimlag med en større procentdel i de første 15 liter over vævsoverfladen. Bakterietætheden og fordelingen inden for de forskellige slimlag i disse grupper svarede til de ubehandlede kontroldyr. Således forekom der ikke et tab af orientering.

administration af 0,25 mg omeprasol to gange med et interval på 24 timer resulterede imidlertid i en nedsat tæthed af bakterier, der koloniserede det sidestamucosale slimlag og en stigning i tætheden af bakterier, der koloniserede de centrale og luminale slimlag, hvilket indikerer, at bakterierne havde spredt sig i disse mere luminale slimlag (tabel 1).

H. pylori-bakterier findes normalt at være justeret parallelt med hinanden og vævsoverfladen i det sidestamucosale lag (Fig. 2A). Imidlertid blev H. pylori-bakterier fordelt over de sidestillede, centrale og luminale slimlag på en ikke-arrangeret måde (Fig. 2B).

yderligere administration af 0,25 mg omeprasol hver 24.time i op til 5 dage resulterede i en kumulativ reduktion af bakteriebelastningen til under 5% af koloniseringstætheden i det sammenvoksende slim, der blev observeret i kontroller.

således påvirkede omeprasol orienteringen af H. pylori kun, når to eller flere doser blev administreret med intervaller på 24 timer, da bakterietætheden og fordelingen i de sidestillede, centrale og luminale slimlag var signifikant forskellige hos disse dyr sammenlignet med de dyr, der blev behandlet med de andre ordninger (se signifikansdata i tabel SA2 i det supplerende materiale). Disse observationer kan skyldes en modifikation af den bicarbonatafhængige slim pH-gradient, som styrer H. pylori-orientering i gastrisk slimlag (19). På grund af den kontinuerlige slimstrøm forårsaget af slimudskillelse i kirtlerne og nedbrydning ved luminaloverfladen (20) kræves en præcis bakteriel orientering for at forhindre H. pylori i at blive lodret fejet væk i lumen. PH-gradienten i slimlaget fra en sur lumen-pH til en mere neutral pH ved epiteloverfladen genereres ved samtidig sekretion af slim, bicarbonat og syre. H. pylori registrerer den lokale surhed af denne pH-gradient ved hjælp af kemotaksreceptoren TlpB (6) og videresender informationen til den flagellære motor (3). Syreundertrykkelse af PPI kan ændre bicarbonat-og pH-reguleringen i gastrisk antrum, hvilket igen vil forstyrre Helicobacter-orienteringen. Interessant nok bidrog hverken en enkelt dosis omeprasol eller to efterfølgende doser administreret med korte tidsintervaller til et tab af bakteriel orientering. Når den anden(og yderligere) dosis (r) blev givet med et regelmæssigt interval på 24 timer, blev der imidlertid observeret et tab af bakteriel orientering. Derfor virker den langvarige neutraliserede pH i gastrisk lumen efter en eller to doser administreret i et kortere interval ikke på Helicobacter-orientering, hvorimod ændringerne i løbet af gastriske pH-værdier efter den anden dosis givet efter et interval på 24 timer er dødelige for H. pylori. Figur 3 viser plasmakoncentrationen og den gastriske luminale pH efter en enkelt dosis PPI i sammenligning med effekten af to efterfølgende indgivelser enten hver 8. eller hver 24. time.

PPI-administration en gang dagligt forstyrrede h ‘ S lodrette orientering. pylori, sandsynligvis gennem et komplekst tidsforløb med syreundertrykkelse, hvorved den styrende bicarbonatafhængige slim pH-gradient ødelægges. Helicobacter pylori-bakterier, der mister deres vejledende gradient i maveslimet, spredes over hele slimlaget og ind i lumen (19). Afhængig af den faktiske pH forårsager den resterende aktivitet af pepsin C i lumen et tab af H. pylori-motilitet (17, 18), bakterierne går uigenkaldeligt tabt, og bakteriebelastningen reduceres. I modsætning hertil havde to efterfølgende PPI-administrationer i kortere tidsintervaller, hvor gastrisk pH forblev neutraliseret, ingen effekt på H. pylori-orientering. Derfor var tidsforløbet for gastrisk lumen-pH, der var særlig dødelig for bakteriel orientering, kendetegnet ved en genopretning af syresekretion efter den sidste PPI-dosis og en hurtig neutralisering efter den næste dosis. Disse eksperimentelle data matcher de bemærkelsesværdige kliniske observationer, at lavere doser (2) eller lavere frekvenser (5) af PPI-administration resulterer i forbedrede eller uændrede udryddelseshastigheder.

vi konkluderer, at gentagen administration af omeprasol hver 24.time forårsager komplekse ændringer i mavesyresekretion, som forringer bakterieorienteringen. Dette fund indikerer, at det terapeutiske skema med PPI-administration kan være af betydning for en effektiv kur mod H. pylori-infektion, et fund, der kræver yderligere klinisk undersøgelse.

FIG. 1.

plasmakoncentration og pH i gastrisk lumen efter PPI-injektion. Plasmakoncentration (grøn linje; målt ved højtryksvæskekromatografi) og ændringerne i gastrisk lumen pH (røde og blå linjer) vises efter en i.p. injektion af omeprasol i den mongolske gerbil. Lægemidlet blev elimineret inden for mindre end 1 time efter administration. Neutraliseringen af gastrisk lumen pH, der oprindeligt kan påvises i corpus-regionen, begyndte 15 til 20 minutter efter i.p. injektion, udvidet til antrumregionen og nåede en gastrisk pH på næsten 7. Luminal pH begyndte at falde 3 timer efter administration, og inden for 12 timer genvandt syresekretionen.

FIG. 2.

rumlig tilpasning af H. pylori i slimet under normale forhold og efter administration. Vist er den sidestamucosale slim af den H. pylori-inficerede mongolske gerbil ved en 1.400-rsp, 900 gange forstørrelse. Panel B er en digital tilføjelse af tre fokusplaner, der ligger på en anden. Epitelceller på slimhindeoverfladen er synlige i bunden af mikrograferne. (A) hos ubehandlede dyr bevægede bakterierne sig parallelt med den cellulære overflade inden for en afstand på 0 til 25 liter. (B) efter 2 dages PPI-administration, en gang dagligt, mistede bakterierne deres sorterede justering og spredte sig over hele slimlaget.

FIG. 3.

omeprasol plasmakoncentration, gastrisk lumen pH og virkning på bakteriel orientering efter forskellige terapeutiske ordninger. Kurserne for omeprasol plasmakoncentration (grøn linje) og gastrisk lumen pH (blå linje) vises efter en maksimal plasmakoncentration på 10 liter omeprasol. 8 timer forårsagede en langvarig neutralisering og havde ingen effekt på bakteriel orientering. (B) efter et interval på 24 timer efter administration genvandt syresekretionen, og den anden dosis omeprasol førte til en hurtig reneutralisering af gastrisk lumen, hvilket inducerede et tab af bakteriel orientering. (C) når den anden dosis PPI blev erstattet med et opløsningsmiddel, blev orienteringen af H. pylori ikke påvirket.

se denne tabel:

  • Vis inline
  • Vis popup
tabel 1.

antal bakterier observeret inden for forskellige slimlag efter forskellige ordninger med PPI-administration

anerkendelser

denne undersøgelse blev delvist støttet af Heinrich und Alma Vogelsang Stiftung.

Vi erklærer, at der ikke findes konkurrerende interesser.

fodnoter

    • modtaget 4. februar 2009.
    • returneres til ændring 5 April 2009.
    • Accepteret 23.Maj 2009.
  • Copyright 2009 American Society for Microbiology
  1. 1.Larsen
    Bago, P., A. Vcev, M. Tomic, M. Rosankovic, M. Marusic og J. Bago.2007. Høj udryddelseshastighed af H. pylori med moksifloksacinbaseret behandling: et randomiseret kontrolleret forsøg. – Nej. Klin. – Ja.119:372-378.

  2. 2.L. Ricciardiello,G. Nicolini, L. De Luca, D. Berretti, G. Alampi, C. Di Pietro, P. Morelli og E. Roda.2002. Low-dose lansoprazole and clarithromycin plus metronidazole vs. full-dose lansoprazole and clarithromycin plus amoxicillin for eradication of Helicobacter pylori infection. Aliment. Pharmacol. Ther.16:153-158.
  • 3.↵
    Bren, A., and M. Eisenbach.2000. How signals are heard during bacterial chemotaxis: protein-protein interactions in sensory signal propagation. J. Bacteriol.182:6865-6873.

  • 4.↵
    Brenner, H., V. Arndt, C. Stegmaier, H. Ziegler, and D. Rothenbacher.2004. Er Helicobacter pylori infektion en nødvendig betingelse for noncardia gastrisk kræft? Er. J. Epidemiol.159:252-258.

  • 5.Det er en af de mest populære måder at gøre det på, er at finde ud af, hvad der er bedst for dig, og hvad der er bedst for dig.2007. Dobbeltdosis, ny generation protonpumpehæmmere forbedrer ikke Helicobacter pylori-udryddelseshastigheden. Helicobacter12: 638-642.
  • 6.3443 ,3443, M. A., G. Sisson, R. Melano og P. S. Hoffman.2006. Helicobacter pylori-kemotaksreceptoren TlpB (HP0103) er påkrævet til ph-takser og til kolonisering af maveslimhinden. J. Bakteriol.188:2656-2665.
  • 7.L. E. Hansson, L. Engstrand og O. Nyren.2001. Helicobacter pylori i gastrisk kræft etableret af caga immunoblot som en markør for tidligere infektion. Gastroenterologi121: 784-791.
  • 8.H. 3443>
    Graham, D. Y., S. Abudayyeh, H. M. El-Simaity, J. Hoffman, R. Reddy og A. R. Opekun.2006. Behandling med Helicobacter pylori infektion. Underholdsbidrag. Pharmacol. Ther.24:845-850.
  • 9.L. 3443 >
    Graham, D. Y., H. Lu og Y. Yamaoka.2008. Terapi til Helicobacter pylori infektion kan forbedres: sekventiel Terapi og videre. Drugs68: 725-736.
  • 10.L. 3443>
    Guslandi, M., M. Franceschi, L. Fanti, A. Pellegrini og A. Tittobello.1992. Omeprasol-inducerede ændringer i gastrisk slimudskillelse. Metoder Find. Eksp. Clin. Pharmacol.14:219-223.
  • 11.L. E., J. F. Kaiser, A. L. Edmonds, C. S. Locke, M. L. DeBartolo og D. V. Schneck.1995. Virkning af clarithromycin på koncentrationer af clarithromycin i plasma og mavevæv ved steady state. Antimicrob. Agenter Chemother.39:2078-2083.
  • 12.3443>
    Hosking, S. V., T. K. Ling, M. Y. Yung, A. Cheng, S. C. Chung, J. V. Leung og A. K. Li.1992. Randomiseret kontrolleret forsøg med kortvarig behandling for at udrydde Helicobacter pylori hos patienter med duodenalsår. BMJ305: 502-504.
  • 13.Jafri
    Jafri, N. S., C. A. Hornung og C. A. Hornung.2008. Metaanalyse: sekventiel terapi synes bedre end standardterapi for Helicobacter pylori-infektion hos patienter, der er naive over for behandling. Ann. Praktikant. Middelhavs.148:923-931.

  • 14.Karl
    Kuipers, E. J., J. C. Thijs og H. P. Festen.1995. Forekomsten af Helicobacter pylori i mavesår. Underholdsbidrag. Pharmacol. Ther.9 (Suppl. 2):59-69.

  • 15.LR
    Matysiak-Budnik, T. og F. Megraud.1997. Epidemiologi af Helicobacter pylori infektion med særlig henvisning til professionel risiko. J. Physiol. Pharmacol.48 (Suppl. 4):3-17.

  • 16.Det er en af de mest populære og mest populære måder at gøre det på, er at få en god start på dagen og få en god start på dagen.2005. Behandling af Helicobacter pylori infektion. Underholdsbidrag. Pharmacol. Ther.21:1241-1247.
  • 17.Hr.
    Schreiber, S., R. Bucker, C. Groll, M. Aevedo-Vethacke, P. Scheid, S. Gatermann, C. Josenhans og S. Suerbaum.2006. Gastrisk antibakteriel effektivitet er forskellig for pepsin A og C. Arch. Mikrobiol.184:335-340.

  • 18.Hr.
    Schreiber, S., R. B. Kurtcker, C. Groll, M. Baptista, D. Garten, P. Scheid, S. Friedrich, C. Josenhans og S. Suerbaum.2005. Hurtigt tab af motilitet af Helicobacter pylori i gastrisk lumen in vivo. Inficere. Immun.73:1584-1589.

  • 19.Hr.
    Schreiber, S., M. Konradt, C. Groll, P. Scheid, G. Hanauer, H. O. Varling, C. Josenhans og S. Suerbaum.2004. Den rumlige orientering af Helicobacter pylori i maveslimet. Proc. Natl. Acad. Sci. USA101: 5024-5029.

  • 20.LR
    Schreiber, S. og P. Scheid.1997. Gastrisk slim af marsvin: protonbærer og diffusionsbarriere. Er. J. Physiol.272: G63-G70.

  • 21.Hr.
    Schreiber, S., M. St. Larsen, C. Josenhans, P. Scheid og S. Suerbaum.1999. In vivo fordeling af Helicobacter felis i musens maveslim: eksperimentel metode og resultater. Inficere. Immun.67:5151-5156.

  • 22.Hr.
    Suerbaum, S. og P. Michetti.2002. Helicobacter pylori infektion. N. Engl. J. Med.347:1175-1186.

  • 23.L. Gatta, C. Ricci, F. Perna, C. Hassan, V. Bernabucci, A. Tampieri og S. Morini.2007. Sekventiel terapi versus standard triple-drug terapi til Helicobacter pylori udryddelse: et randomiseret forsøg. Ann. Praktikant. Middelhavs.146:556-563.
  • Skriv et svar

    Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.