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Obeticholsäure: Vergangenheit, Gegenwart und Zukunft?

 zeitplan für die klinische Entwicklung von Obeticholsäure (oca) für nafld / nash und PBCÜberprüfen Sie die Geschichte von Obeticholsäure (OCA) von der Entdeckung und dem Proof-of-Concept über klinische Studien und die Zulassung für primäre biliäre Cholangitis (PBC) bis hin zur laufenden Studie für NASH.

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Die Verzögerung der Zulassung von Obeticholsäure NASH 2020

Die Coronavirus-Pandemie störte den Zulassungsprozess der FDA, während zwei Antiinfektiva, Hydroxychloroquin und Remsdesivir, wieder ins Rampenlicht der biomedizinischen Medien gerückt wurden. Vor März wurde jedoch ein anderes geschichtsträchtiges Medikament zum heißesten Pharmathema des Jahres 2020 – Obeticholsäure.

Intercept Pharmaceuticals‘ OCA (Ocaliva; INT-747; 6α-ethyl-chenodesoxycholsäure) verfügt bereits über eine Zulassung von 2016 zur Behandlung der seltenen Autoimmunerkrankung primäre biliäre Cholangitis (PBC). Das FDA Advisory Committee (AdCom) sollte am 26. März zusammenkommen, um die Anwendung bei nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) zu überprüfen, einer viel häufiger vorkommenden Krankheit, die stark von Lebensstil und Ernährung beeinflusst wird. Intercept war zuversichtlich, dass OCA eine neue Arzneimittelzulassung (NDA) in einem beschleunigten Zeitplan erhalten würde, der auf starken vorläufigen Ergebnissen der Phase-3-Studie basiert; Spekulanten erwarteten auch eine Slam-Dunk-Zulassung eines First-in-Indication-Medikaments mit Blockbuster-Potenzial für Verkäufe.

Als sich die Pandemie verschlimmerte, wurde die AdCom-Beratung verzögert und auf Ende Juni verschoben. Im Juni 29, zur Überraschung der meisten Beobachter, Intercept berichtete, dass die NDA-Entscheidung effektiv zurückgestellt wurde, ohne die AdCom einzuberufen, bis langfristige Sicherheits- und Endpunktdaten gemeldet werden konnten.

In diesem Beitrag werde ich einen Blick auf den Vorfeld dieser Entscheidung werfen und den Hintergrund der OCA-Entwicklung durch die Zulassung für die primäre biliäre Cholangitis (PBC) sowie auf die derzeit laufenden NASH-Studien und die FDA-Überprüfung behandeln.

Nichtalkoholische Fettlebererkrankung, Gallensäuren und der Farnesoid-X-Rezeptor

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist gekennzeichnet durch Ansammlung von Leberfett in Abwesenheit spezifischer Ursachen für Lebererkrankungen, einschließlich Alkoholkonsum und Virusinfektion. Dies geschieht als Folge einer erhöhten De-novo-Lipogenese und einer gestörten Fettsäureoxidation und / oder eines gestörten Transports. NAFLD kann zu NASH führen: Narbenbildung von Lebergewebe durch fortschreitende Leberfibrose, die letztendlich zu Leberzirrhose und Leberkrebs führen kann. Die globale Prävalenz von NAFLD und NASH wird auf 25% bzw. 3-5% geschätzt. Pharmaunternehmen sind auf der Suche nach dem ersten zugelassenen Medikament für NAFLD / NASH, um auf einem lukrativen Markt Geld zu verdienen.

Gallensäuren werden aus Cholesterin hergestellt, um dessen Ausscheidung aus der Leber zu unterstützen. Als natürliche Reinigungsmittel helfen sie bei der Verdauung von Nahrungslipiden im Dünndarm. Sie fungieren auch als Sterinhormone durch Aktivierung von Zellrezeptoren wie dem Farnesoid-X-Rezeptor (FXR). Die ursprüngliche Charakterisierung und Benennung von FXR waren fehlerhaft, da es das Molekül Farnesoid nur auf supraphysiologischer Ebene bindet; Es wurde später gezeigt, dass der Agonismus durch Gallensäuren in physiologischen Konzentrationen auftritt. FXR unterdrückt die weitere Synthese von Gallensäuren aus Cholesterin und fördert deren Transport aus Hepatozyten.

FXR hat andere Funktionen, die es zu einem attraktiven therapeutischen Ziel für Stoffwechsel- und Lebererkrankungen machen. Es löst eine Signalkaskade aus, die die Sterolantwort auf bindendes Protein 1 (SREBP-1), einen Schlüsselregulator der hepatischen Lipogenese, unterdrückt. Dieses verhindert hepatische Lipidansammlung, indem es Fettsäureoxidation fördert und leberlipogenesis verringert. FXR aktiviert auch das kurze Heterodimerprotein, einen Schlüsselsuppressor der fibrotischen Aktivität in hepatischen Sternzellen.

Entdeckung und frühe Charakterisierung von OCA

Eine Reihe von halbsynthetischen Analoga von Chenodesoxycholsäure, einer endogenen Gallensäure, werden von Pellicciari et. Al. an der Universität von Perugia. Eine herausragende, 6α-ethyl-chenodesoxycholsäure, zeigt eine fast 100-fach größere FXR-aktivierende Potenz als ihre Eltern, mit starker Selektivität. Es schützt auch vor Lebernekrose und Cholestase in Tiermodellen von Krankheiten.

OCA-Strukturen

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Gründung von Intercept Pharmaceuticals und frühe Proof-of-Concept-Studien

Professor Pellicciari hilft bei der Gründung von Intercept im Jahr 2002, um die therapeutischen Gründe für den FXR-Agonismus zu demonstrieren, INT-747 voranzutreiben und ein therapeutisches Forschungsprogramm für Gallensäurechemie und FXR-Biologie zu entwickeln.

INT-747 liefert viele erfolgreiche präklinische Studienergebnisse, einschließlich der Umkehrung biochemischer und hormoneller Dysfunktionen in Modellen von Diabetes, Fettleibigkeit und NAFLD:

  • Wiederherstellung der Insulinsensitivität und Verringerung der zirkulierenden Glukose und freien Fettsäuren bei Zuckerfettratten
  • Verbesserung der Glukoseintoleranz und Verringerung des viszeralen Fettes bei Kaninchen mit fettreicher Ernährung
  • Verringerung des zirkulierenden Gesamt- und LDL-Cholesterins und Verbesserung der Nierenfunktionsstörung bei diabetischen Mäusen mit westlicher Ernährung

INT-747 unterdrückt auch direkt die degenerativen Prozesse, die der Leber zugrunde liegen fibrose:

  • Verringerung der Leberexpression von lipogenen und glukoneogenen Genen, Abschwächung der Steatose und Histopathologie bei Zuckerfettratten
  • Verringerung der Kollagengenexpression in hepatischen Sternzellen und Verhinderung der Leberfibrogenese in einem Rattenmodell der Gallengangligatur

Phase-1-Studien

Im Jahr 2006 wurden INT- 747 ist der erste FXR-Agonist, der die Klinik betritt. Intercept gibt den erfolgreichen Abschluss der Phase-1a-Verträglichkeitsstudien zur oralen Einzeldosis bekannt und fährt mit der Phase-1b-Studie an gesunden Probanden fort. Intercept schließt eine Eigenkapitalfinanzierung in Höhe von 41 Mio. USD mit der Absicht ab, klinische Studien bei Patienten mit PBC und anderen Lebererkrankungen durchzuführen.

Frühe Phase-2-Studien: PBC und NAFLD

Im Jahr 2007 erhielt INT-747 von der FDA die Orphan Designation für die Behandlung von PBC. Diese Autoimmunerkrankung ist durch die Zerstörung der Gallenwege in der Leber und die Ansammlung von Galle in der Leber gekennzeichnet, was zu Entzündungen, Narben und Leberzirrhose führt. Intercept sichert sich eine zusätzliche Eigenkapitalfinanzierung im Wert von 25 Millionen US-Dollar und hilft damit, die Rekrutierung für drei Phase-2-Studien zu starten. Zwei Studien konzentrieren sich auf Personen mit PBC, während die dritte rekrutiert Typ-2-Diabetes-Patienten mit vermuteter NAFLD.

Die Phase-2-PBC-Ergebnisse sind sehr günstig. Über 12 Wochen reduzieren tägliche orale Dosen von INT-747 im Bereich von 10 bis 50 mg die Spiegel signifikant Serummarker für Leberschäden bei PBC-Patienten. Dazu gehören primäre Endpunkte alkalische Phosphatase (ALP) und sekundäre Yglutamyltranspeptidase (GGT) und Alaninaminotransferase (ALT). INT-747 wird als Monotherapie und bei Patienten, die bereits eine Ursodesoxycholsäuretherapie erhalten, mit vergleichbaren Ergebnissen getestet. INT-747 wird während einer 12-monatigen offenen Verlängerung gut vertragen; Die häufigste Nebenwirkung ist Pruritis, die bereits ein häufiges Symptom von PBC ist.

Die sechswöchige diabetische NAFLD-Studie liefert ebenfalls vielversprechende Ergebnisse, einschließlich einer signifikanten Sensibilisierung für Insulin und einer Verringerung von GGT und ALT. Ein signifikanter Gewichtsverlust wird in der 50-mg-Dosierungsgruppe erreicht. Die kombinierten positiven Ergebnisse der Phase-2-Studien ermöglichen es Intercept, bis zum 1. Quartal 2010 eine Series-B-Finanzierung in Höhe von 25 Millionen US-Dollar zu erhalten.

Phase 2b und darüber hinaus: NASH und PBC

Intercept bewegt INT-747, jetzt allgemein bekannt als OCA, in Phase 2b und 3 Studien. Im März 2011 beginnt die Farnesoid-X-Rezeptor-Ligand Obeticholsäure in NASH-Behandlung Studie (FLINT, 2b) Rekrutierung von Patienten mit Biopsie bestätigten Nachweis von NASH. Im Dezember 2012 beginnt die Phase-3-Studie zu Obeticholsäure bei Patienten mit primärer biliärer Zirrhose (POISE) mit der Rekrutierung von Patienten mit biopsiebestätigten PBC-Diagnosen.

Zwischen den Testeinführungen gibt Intercept mehrere wichtige Ankündigungen bezüglich Lizenzierung und Finanzierung ab. Eine Auslizenzvereinbarung mit der japanischen Dainippon Sumimoto Pharma Co. wird geschmiedet, um OCA in Japan und China zu entwickeln und zu vermarkten. Eine Series-C-Finanzierung in Höhe von 30 Mio. USD wurde im August 2012 gesichert, dicht gefolgt von der Registrierung für ein erstes öffentliches Angebot.

In der FLINT-Studie erhielten die Patienten Placebo oder tägliche orale Dosen von 25 mg OCA. Die Studie wird schließlich vorzeitig beendet, bei 72 Wochen, angeblich basierend auf positiven Ergebnissen. Primäre Outcome-Ziele werden berichtet: eine Abnahme des biopsierten NAFLD-Aktivitätsscores (NAS) um mindestens zwei Punkte (auf einer Acht-Punkte-Skala) wurde bei 45% der Patienten unter OCA bestätigt, verglichen mit 21% in der Placebogruppe. Verbesserungen sind über alle Kriterien im NAS-Scoring-System zu sehen. Intercept gibt später bekannt, dass Post-hoc-Analysen signifikante Ansprechraten der OCA-Gruppe bei Risikofaktoren für das Fortschreiten der Krankheit zeigten, einschließlich Fibrosestadium, komorbidem Typ-2-Diabetes, Insulinresistenz und Fettleibigkeit.

Die positiven Ergebnisse der FLINT-Studie werden am 9. Januar 2014 bekannt gegeben. Die Aktie von Intercept springt über Nacht von 72 auf 497 US-Dollar. Nachdem die Märkte am 10. Januar geschlossen haben, unternimmt das National Institute of Diabetes and Digestive Kidney Diseases den ungewöhnlichen Schritt, bekannt zu geben, dass in der OCA-Gruppe signifikante Lipidanomalien beobachtet wurden. Dies führt dazu, dass die Aktie um 200 USD pro Aktie sinkt. Das Versäumnis von Intercept, diese Ergebnisse offenzulegen, bereitet den Weg für eine massive Einigung zwischen Intercept und seinen Aktionären.

Noch wichtiger ist, dass die Dokumentation von Lipidanomalien ein anhaltendes Gespenst von Sicherheitsbedenken hervorruft. Eine Follow-up-Monitoring-Studie zeigt, dass die OCA-Therapie in der FLINT-Studie mit einem Anstieg kleiner VLDL-Partikel, großer und kleiner LDL-Partikel und einer Verringerung der HDL-Partikel nach 12 Wochen verbunden war. Diese Lipoproteinkonzentrationen kehrten 24 Wochen nach Absetzen des Arzneimittels auf Ausgangswerte zurück und legen nahe, dass OCA möglicherweise in Kombination mit Statinen verschrieben werden muss, um für die NASH-Therapie sicher zu sein.

In der 12-monatigen POISE-Studie erhalten die Patienten Placebo, tägliche orale Dosen von 10 mg OCA oder 5 mg Titration auf 10 mg. Primäre Ergebnisziele werden robust erreicht. Eine hochsignifikante Reduktion von ALP und Bilirubin, Ersatzindikatoren für Lebererkrankungen, wird innerhalb von nur zwei Wochen erreicht. Der Nutzen ist dosisabhängig und wird Placebo-Patienten übertragen, wenn sie in einer 12-monatigen offenen Verlängerung auf eine OCA-Behandlung umgestellt werden. Andere sekundäre Endpunkte werden ebenfalls erreicht, einschließlich Reduktionen von GGT, ALT und AST.

Phase 3 für NASH und Zulassung für PBC

Im Januar 2015 gab Intercept bekannt, dass OCA von der FDA die „Breakthrough Therapy Designation“ für die Behandlung von NASH erhält. Dies basiert auf der Stärke seiner Phase-2-Studien, einschließlich FLINT. Die Bezeichnung ermöglicht eine beschleunigte Entwicklung und Überprüfung neuer Medikamente für schwerwiegende oder lebensbedrohliche ungedeckte medizinische Bedürfnisse.

Intercept gibt bekannt, dass sie für ihre Phase-3-NASH-Studie rekrutieren: Randomisierte globale Phase-3-Studie zur Bewertung der Auswirkungen der Obeticholsäure-Behandlung (REGENERATE) auf NASH mit Fibrose. Diese Studie ist groß und umfasste letztendlich 2480 Teilnehmer, darunter NASH-Probanden mit Fibrose im Stadium 2 oder 3. Primäre Outcome-Ziele sind Verbesserung des Fibrose-Staging um einen Punkt und / oder Verbesserung des NAS-Scores um zwei Punkte, ohne Verschlechterung des anderen. Der Termin für die Zwischenbewertung ist auf 72 Wochen festgelegt.

Mit dieser zulassungsrelevanten Phase-3-NASH-Studie in Arbeit erteilt die FDA OCA im Mai 2016 eine beschleunigte Zulassung zur Behandlung von PBC. Es kommt unter dem Handelsnamen Ocaliva® auf den Markt. Langfristige Verbesserungen des Überlebens, des Fortschreitens der Zirrhose und anderer Behandlungen wurden zum Zeitpunkt der Zulassung nicht nachgewiesen. Diese werden 2019 nach Abschluss der offenen Verlängerung von POISE endgültig bestätigt: Die fünfjährige OCA-Behandlung bei Patienten mit PBC ist mit einer Verbesserung oder Stabilisierung der Krankheitsmerkmale verbunden, einschließlich Duktusverletzungen, Fibrose und Kollagenmorphometrie.

Eine Phase 2 ist abgeschlossen, um das Management von Lipoproteinen während der OCA-Behandlung zu untersuchen: Kombination Obeticholsäure (OCA) und Statine zur Überwachung von Lipiden (KONTROLLE). Dies zeigt, dass OCA-induzierte LDL-Erhöhungen mit Atorvastatin gemildert werden können und die Kombination im Allgemeinen sicher und gut verträglich ist.

Nicht alle Nachrichten sind jedoch gut. Im September 2017 veröffentlicht die FDA eine Sicherheitsankündigung über Berichte über schwere Leberschäden oder Todesfälle im Zusammenhang mit der Anwendung von Ocaliva. Dazu gehören Fälle von Verschlechterung der Leberfunktionsstörung aufgrund von PBC und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Intercept stellt fest, dass Patienten einmal täglich anstelle von zweimal wöchentlich falsch dosiert werden, und gibt Ärzten klare Dosierungsrichtlinien auf dem Etikett aus.

NDA-Einreichung und AdCom-Aufschub

Positive Zwischenergebnisse von REGENERATE werden im September 2019 bekannt gegeben. Intercept reicht eine NDA für die Behandlung von NASH ein und kündigt an, dass OCA die einzige Untersuchungstherapie ist, die den primären Endpunkt einer Phase-3-Studie für diese Indikation erreicht. Die Dosierung von 25 mg erreichte den primären Endpunkt durch den Nachweis einer robusten Verbesserung der Leberfibrose (um ≥1 Stadium) ohne Verschlechterung der NASH (p = 0,0002 vs. Placebo). Andere Schlüsselmarker der NASH-Krankheitsaktivität (ALT, AST, GGT, ALP) sind ebenfalls reduziert. Eine Verbesserung des NAS-Scores wird jedoch nicht erreicht. Darüber hinaus sind die Pruritusraten in der 25-mg-Gruppe hoch (51% gegenüber 19% in der Placebogruppe).

Die FDA akzeptiert die NDA und legt ein beschleunigtes Zielaktionsdatum für den 26.März 2020 fest. Am 26. März gibt Intercept bekannt, dass die aufkommende COVID19-Pandemie das AdCom-Treffen auf den 9. Juni verschoben hat (von einem zuvor verzögerten Datum am 22. Das Redelay wird unbestimmt: Intercept gibt am 29. Juni bekannt, dass sie ein vollständiges Antwortschreiben erhalten haben, in dem es heißt, die Agentur werde die AdCom nicht einberufen, und hat festgestellt, dass der vorhergesagte Nutzen von OCA die potenziellen Risiken nicht ausreichend überwiegt, um eine beschleunigte Genehmigung für NASH zu unterstützen. Intercept wird empfohlen, zusätzliche Post-Interim-Daten von REGENERATE einzureichen, um die Langzeitendpunktphase der Studie fortzusetzen.

Marktanteil

Der aktuelle Listenpreis für Ocaliva beträgt $ 79K pro PBC-Patient und Jahr. Eine Simulation schätzte, dass dieser neue Behandlungsstandard die lebenslangen Kosten der PBC-Behandlung von $ 63K auf $ 902K gegenüber dem vorherigen Behandlungsstandard Ursodeoxycholsäure erhöht. Dies führt zu einem steilen Anstieg von $ 473K pro qualitätsbereinigtem Lebensjahr, ein Preisschild, von dem viele hoffen, dass er sinken kann, wenn OCA zu einer Standardbehandlung für die häufiger vorkommende NASH-Patientenpopulation werden kann. Trotz hoher Kosten, anhaltender Sicherheitsbedenken und begrenztem Patientenpool betrug der Nettoumsatz von Ocaliva im Gesamtjahr 177,8 Millionen US-Dollar im Jahr 2018 und 129,2 Millionen US-Dollar im Jahr 2017. Die Zulassung für den NASH-Markt würde diese Zahlen mit ziemlicher Sicherheit in die Milliarden treiben.

Was kommt als nächstes für Obeticholsäure? Und aktueller Stand des NASH Drug Development Market

OCA gilt immer noch als Spitzenreiter im Rennen um unser erstes NASH-Therapeutikum, kann sich jedoch lange verzögern, wenn der Nutzen die Sicherheitsbedenken überwiegt. Intercept hat erklärt, dass es sich so schnell wie möglich mit der FDA treffen möchte, um einen weiteren Weg zu besprechen.

Was die Herausforderer von Intercept betrifft: Das Feld ist überfüllt, aber die Fluktuation ist hoch. Aktionäre können sich im Unglück des ehemaligen wahrgenommenen Runnerups trösten: Genfit gab das Scheitern der pivotalen Phase-3-Studie für seinen dualen Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoragonisten Elafibranor bekannt. Der Flop in dieser Studie, die ähnliche primäre Zielergebnisse und Behandlungsdauern zur REGENERATION hatte, verbannt Elafibranor effektiv auf den Friedhof gescheiterter NASH-Medikamente.

Weitere Phase-3-Aspiranten umfassen Cenicriviroc von Allergan, einen Chemokinrezeptor-Inhibitor; Topline-Daten werden für Q4 erwartet. Galmed befindet sich in der Rekrutierungsphase für eine Phase-3/4-Studie für ihr Fettsäure-Gallensäure-Konjugat Aramchol. Schließlich hat Madrigal kürzlich vorläufige Daten für ihren Schilddrüsenhormonrezeptor und Agonisten Resmetirom veröffentlicht, einschließlich einer Verringerung des Leberfetts nach 12 Wochen.

In der Zwischenzeit hat OCA klinische Studien der Phase 2/3 für eine Vielzahl anderer Stoffwechselerkrankungen durchlaufen oder befindet sich derzeit in diesen Studien, obwohl keine so lukrativ sein kann wie NASH. Dazu gehören portale Hypertension (PESTO), Gallensäuredurchfall (OBADIAH), primär sklerosierende Cholangitis (AESOP). Darüber hinaus hat Intercept kürzlich die Registrierung für eine Phase-3-Studie für NASH mit diagnostizierter Zirrhose (REVERSE) abgeschlossen.

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