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PKMzeta, LTP maintenance, and the dynamic molecular biology of memory storage

Wie Erinnerungen bestehen bleiben, ist eine grundlegende neurobiologische Frage. Das am häufigsten untersuchte physiologische Modell des Gedächtnisses ist die Langzeitpotenzierung (LTP). Die molekularen Mechanismen von LTP können in zwei Phasen unterteilt werden: Induktion, Auslösen der Potenzierung; und Wartung, Aufrechterhaltung der Potenzierung im Laufe der Zeit. Obwohl viele Moleküle an der Induktion beteiligt sind, sind nur sehr wenige an dem Mechanismus der Aufrechterhaltung beteiligt. Das Verständnis der Wartung ist jedoch entscheidend, um die Hypothese zu testen, dass LTP die Gedächtnisspeicherung im Gehirn aufrechterhält. Es wurde nur ein einziges Molekül gefunden, das sowohl notwendig als auch ausreichend ist, um LTP aufrechtzuerhalten – die gehirnspezifische, atypische PKC-Isoform, Proteinkinase Mzeta (PKMzeta). Obwohl PKC-Isoformen in voller Länge auf transiente Second Messenger reagieren und an der LTP-Induktion beteiligt sind, ist PKMzeta eine Second Messenger-unabhängige Kinase, die aus der unabhängigen katalytischen Domäne von PKCzeta besteht und persistent aktiv ist, um die LTP-Aufrechterhaltung aufrechtzuerhalten. PKMzeta wird von einer einzigartigen PKMzeta-mRNA produziert, die von einem internen Promotor innerhalb des PKCzeta-Gens erzeugt und zu den Dendriten von Neuronen transportiert wird. Die LTP-Induktion erhöht die neue PKMzeta-Synthese, und das erhöhte Niveau von PKMzeta verbessert dann die synaptische Übertragung durch Verdoppelung der Anzahl der postsynaptischen AMPA-Rezeptoren (AMPAR) durch GluR2-Untereinheiten-vermittelten Handel der Rezeptoren mit der Synapse. PKMzeta vermittelt die synaptische Potenzierung spezifisch während der Spätphase der LTP, da PKMzeta-Inhibitoren die etablierte LTP umkehren können, wenn sie mehrere Stunden nach der Tetanisierung in Hippocampusschnitten oder 1 Tag nach der Tetanisierung in vivo angewendet werden. Diese Studien bilden die Grundlage für die Prüfung der Hypothese, dass der Mechanismus der LTP-Wartung die Speicherung des Gedächtnisses aufrechterhält. Die PKMzeta-Hemmung im Hippocampus nach dem Lernen beseitigt die Beibehaltung des räumlichen Gedächtnisses. Sobald der PKMzeta-Inhibitor eliminiert wurde, wird der Speicher immer noch gelöscht, aber neue räumliche Erinnerungen können gelernt und gespeichert werden. Ähnliche Ergebnisse werden für konditionierte Geschmacksaversion gefunden, wenn der Inhibitor in den insularen Neokortex injiziert wird. Somit ist PKMzeta das erste Molekül, das als Bestandteil der Langzeitgedächtnisspur gefunden wurde.

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