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Ácido Obeticólico: ¿Pasado, Presente y Futuro?

cronología del desarrollo clínico del ácido obeticólico (oca) para nafld/nash y PBCRevise la historia del ácido obeticólico (OCA) desde el descubrimiento y la prueba de concepto, a través de los ensayos clínicos y la aprobación para colangitis biliar primaria (PBC), hasta su ensayo en curso para NASH.

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El retraso de Aprobación del Ácido Obeticólico NASH de 2020

La pandemia de coronavirus interrumpió el proceso de aprobación regulatoria de la FDA mientras volvía a poner en el centro de atención de los medios biomédicos dos medicamentos antiinfecciosos, la hidroxicloroquina y el remsdesivir. Sin embargo, antes de marzo, otro medicamento de renombre se estaba convirtiendo en el tema farmacéutico más candente de 2020: el ácido obeticólico.

Intercept Pharmaceuticals’ OCA (Ocaliva; INT-747; 6α-ácido etil-quenodesoxicólico) ya cuenta con una aprobación de 2016 para tratar la rara enfermedad autoinmune colangitis biliar primaria (CBP). El Comité Asesor de la FDA (AdCom) estaba programado para reunirse el 26 de marzo para revisar su uso para la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), una enfermedad mucho más prevalente influenciada fuertemente por el estilo de vida y la dieta. Intercept confiaba en que OCA recibiría la aprobación de un nuevo medicamento (NDA) en un plazo acelerado basado en los sólidos resultados de los ensayos de Fase 3 provisionales; los especuladores también anticiparon la aprobación de un medicamento de primera indicación, con un gran potencial de ventas.

A medida que la pandemia empeoraba, la deliberación de AdCom se retrasó y volvió a prolongarse hasta finales de junio. El 29 de junio, para sorpresa de la mayoría de los observadores, Intercept informó que la decisión de la NDA se estaba redefiniendo de manera efectiva, sin convocar al AdCom, hasta que se pudieran informar datos de seguridad y puntos finales a largo plazo.

En este post, echaré un vistazo a la preparación de esta decisión, cubriendo los antecedentes del desarrollo de OCA, a través de la aprobación de la colangitis biliar primaria (PBC), y los ensayos en curso de NASH y la revisión de la FDA.

La enfermedad del hígado graso no alcohólico, los Ácidos Biliares y el Receptor Farnesoide X

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) se caracteriza por la acumulación de grasa hepática en ausencia de causas específicas de enfermedad hepática, incluido el consumo de alcohol y la infección viral. Esto ocurre como resultado de un aumento de la lipogénesis de novo y un deterioro de la oxidación y/o transporte de ácidos grasos. La EHGNA puede avanzar a EHNA: cicatrización del tejido hepático causada por fibrosis hepática progresiva, que en última instancia puede conducir a cirrosis y cáncer de hígado. Las prevalencias globales de EHGNA y EHNA se estiman en 25% y 3-5%, respectivamente. Las compañías farmacéuticas están en busca del primer medicamento aprobado para NAFLD/NASH para sacar provecho de un mercado lucrativo.

Los ácidos biliares se producen a partir del colesterol para ayudar a su excreción del hígado. Como detergentes naturales, ayudan en la digestión de los lípidos dietéticos en el intestino delgado. También funcionan como hormonas esterólicas a través de receptores celulares activadores, como el receptor farnesoide-X (FXR). La caracterización original y el nombre de FXR fueron defectuosos, ya que solo se une a la molécula farnesoide a niveles suprafisiológicos; más tarde se demostró que el agonismo por ácidos biliares ocurre a concentraciones fisiológicas. FXR suprime la síntesis adicional de ácidos biliares a partir del colesterol y promueve su transporte fuera de los hepatocitos.

El FXR tiene otras funciones que lo convierten en un objetivo terapéutico atractivo para las enfermedades metabólicas y hepáticas. Desencadena una cascada de señalización que suprime la proteína de unión al elemento de respuesta de esteroles 1 (SREBP-1), un regulador clave de la lipogénesis hepática. Esto previene la acumulación de lípidos hepáticos al promover la oxidación de ácidos grasos y reducir la lipogénesis hepática. FXR también activa la Proteína Heterodímera Corta, un supresor clave de la actividad fibrótica en las células estrelladas hepáticas.

Descubrimiento y caracterización temprana de OCA

Una serie de análogos semisintéticos del ácido quenodesoxicólico, un ácido biliar endógeno, son generados por Pellicciari et. al. en la Universidad de Perugia. Uno destacado, el ácido 6α-etil-quenodesoxicólico, muestra una potencia activadora de FXR casi 100 veces mayor que su padre, con una fuerte selectividad. También es protector contra la necrosis hepática y la colestasis en modelos animales de enfermedad.

 Estructuras OCA

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Creación de Productos Farmacéuticos Intercept y Primeros Estudios de Prueba de Concepto

El profesor Pellicciari ayuda a found Intercept en 2002 a demostrar la justificación terapéutica del agonismo FXR, avanzar en el INT-747 y desarrollar un programa de investigación terapéutica dedicado a la química de ácidos biliares y la biología FXR.

INT-747 proporciona muchos resultados exitosos de estudios preclínicos, incluida la reversión de disfunciones bioquímicas y hormonales en modelos de diabetes, obesidad y NAFLD:

  • Restaurar la sensibilidad a la insulina y reducir la glucosa circulante y los ácidos grasos libres en ratas grasas con calabacín
  • Mejorar la intolerancia a la glucosa y reducir la grasa visceral en conejos con dieta alta en grasas
  • Disminuir el colesterol total circulante y LDL, y mejorar la disfunción renal, en ratones diabéticos con dieta occidental

INT-747 también reprime directamente los procesos degenerativos subyacentes fibrosis hepática:

  • Reducir la expresión hepática de genes lipogénicos y gluconeogénicos, atenuar la esteatosis y la histopatología en ratas grasas con calabacín
  • Reducir la expresión génica de colágeno en células estrelladas hepáticas y prevenir la fibrogénesis hepática en un modelo de ligadura de conductos biliares en ratas

Estudios de fase 1

En 2006, 747 se convierte en el primer agonista de FXR en ingresar a la clínica. Intercept anuncia la finalización exitosa de los estudios de tolerabilidad de dosis única oral de Fase 1a y procede a la Fase 1b en voluntarios sanos. Intercept cierra 4 41 MILLONES en financiamiento de capital con la intención de proceder a estudios clínicos en pacientes con PBC y otras enfermedades hepáticas.

Estudios de fase 2 temprana: PBC y NAFLD

En 2007, la FDA otorgó la designación de huérfano al INT-747 para el tratamiento de PBC. Esta enfermedad autoinmune se caracteriza por la destrucción de los conductos biliares hepáticos y la acumulación de bilis en el hígado, lo que provoca inflamación, cicatrices y cirrosis. Intercept asegura una ronda adicional de financiamiento de capital por un valor de 2 25 MILLONES, lo que ayuda a iniciar el reclutamiento para tres pruebas de Fase 2. Dos estudios se centran en individuos con CBP, mientras que el tercero recluta pacientes diabéticos tipo 2 con sospecha de EHGNA.

Los resultados de PBC de fase 2 son muy favorables. Durante 12 semanas, las dosis orales diarias de INT-747, que van de 10 a 50 mg, reducen significativamente los niveles de marcadores séricos de daño hepático en pacientes con CBP. Estos incluyen criterios de valoración primarios fosfatasa alcalina (ALP), y secundarios yglutamil transpeptidasa (GGT) y alanina aminotransferasa (ALT). INT-747 se prueba en monoterapia y en pacientes que ya reciben terapia con ácido ursodesoxicólico, con resultados comparables. El INT-747 se tolera bien durante una extensión abierta de 12 meses; la reacción adversa más común notificada es prurito, que ya es un síntoma común de la CBP.

El ensayo de EHGNA para diabéticos de seis semanas de duración también arroja resultados prometedores, incluida una sensibilización significativa a la insulina y reducciones en GGT y ALT. Se logra una pérdida de peso significativa en el grupo de dosificación de 50 mg. Los resultados positivos combinados de los ensayos de Fase 2 permiten a Intercept obtener financiamiento de Series 25 MILLONES de la Serie B para el inicio del primer trimestre de 2010.

Fase 2b y posteriores: La intercepción de NASH y PBC

comienza a mover el INT-747, ahora comúnmente conocido como OCA, a los ensayos de fase 2b y 3. En marzo de 2011, el ensayo de Tratamiento con Ácido Obeticólico del Ligando del Receptor X Farnesoide en NASH (FLINT, 2b) comienza a reclutar pacientes con evidencia confirmada por biopsia de NASH. En diciembre de 2012, el Estudio de Fase 3 de Ácido Obeticólico en Pacientes con Cirrosis Biliar Primaria (POISE) comienza a reclutar pacientes con diagnósticos de CBP confirmados por biopsia.

Entre lanzamientos de prueba, Intercept hace varios anuncios clave sobre licencias y financiación. Un acuerdo de licencia con la empresa japonesa Dainippon Sumimoto Pharma Co. se forja para desarrollar y comercializar OCA en Japón y China. El financiamiento de la Serie C de 3 30 MILLONES está asegurado en agosto de 2012, y es seguido de cerca por el registro para una oferta pública inicial.

En el ensayo FLINT, los pacientes reciben placebo o dosis orales diarias de 25 mg de OCA. En última instancia, el ensayo termina temprano, a las 72 semanas, aparentemente basado en resultados positivos. Se informan los objetivos de resultados primarios: se confirma una disminución en el Puntaje de Actividad de EHGNA (NAS) biopsiado de al menos dos puntos (en una escala de ocho puntos) en el 45% de los pacientes con OCA, en comparación con el 21% en el grupo de placebo. Se observan mejoras en todos los criterios del sistema de puntuación del NAS. Intercept anuncia más tarde que los análisis post-hoc mostraron tasas significativas de respuesta del grupo de OCA en factores de riesgo para la progresión de la enfermedad, incluido el estadio de fibrosis, la diabetes tipo 2 comórbida, la resistencia a la insulina y la obesidad.

Los resultados positivos del ensayo FLINT se anuncian el 9 de enero de 2014. El stock de Intercept salta de 7 72 a 4 497 durante la noche. Después del cierre de los mercados el 10 de enero, el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Renales Digestivas da el paso inusual de revelar que se observaron anomalías significativas de lípidos en el grupo de OCA. Esto hace que las acciones se desplomen en 2 200 por acción. El hecho de que Intercept no revele estos hallazgos sienta las bases para un acuerdo masivo entre Intercept y sus accionistas.

Lo que es más importante, la documentación de anomalías lipídicas establece un espectro persistente de preocupaciones de seguridad. Un estudio de seguimiento revela que el tratamiento con OCA en el ensayo FLINT se relacionó con aumentos de partículas pequeñas de VLDL, partículas grandes y pequeñas de LDL y una reducción de partículas de HDL a las 12 semanas. Estas concentraciones de lipoproteínas volvieron a los valores basales 24 semanas después de la interrupción del medicamento, y sugieren que puede ser necesario recetar OCA en combinación con estatinas para ser seguro para el tratamiento con NASH.

En el ensayo de 12 meses de POISE, a los pacientes se les administra placebo, dosis orales diarias de 10 mg de OCA o 5 mg ajustándose a 10 mg. Los objetivos de resultados primarios se han alcanzado de manera sólida. Se logra una reducción muy significativa de la FA y la bilirrubina, indicadores indirectos de enfermedad hepática, en tan solo dos semanas. Los beneficios dependen de la dosis y se confieren a los pacientes con placebo cuando se transfieren al tratamiento con OCA en una extensión abierta de 12 meses. También se cumplen otros criterios de valoración secundarios, incluidas las reducciones de GGT, ALT y AST.

Fase 3 para NASH y Aprobación para PBC

En enero de 2015, Intercept anuncia que OCA recibe la «designación de terapia innovadora» de la FDA para el tratamiento de NASH. Esto se basa en la fuerza de sus ensayos de fase 2, incluido FLINT. La designación permite el desarrollo y la revisión acelerados de nuevos medicamentos para necesidades médicas no satisfechas graves o que ponen en peligro la vida.

Intercept anuncia que está reclutando para su ensayo de Fase 3 de NASH: Estudio Aleatorizado Global de Fase 3 para Evaluar el Impacto en NASH con Fibrosis del Tratamiento con Ácido Obeticólico (REGENERAR). Este estudio es grande y, en última instancia, incluyó a 2.480 participantes que comprendían sujetos de EHNA con fibrosis en estadio 2 o 3. Los objetivos primarios de los resultados son la mejora de la estadificación de la fibrosis en un punto y/o la mejora de la puntuación del NAS en dos puntos, sin empeoramiento del otro. La fecha de evaluación provisional se fija en 72 semanas.

Con este ensayo pivotal de fase 3 de NASH en marcha, la FDA otorga la aprobación acelerada a OCA para el tratamiento de PBC en mayo de 2016. Entra en el mercado bajo el nombre comercial Ocaliva®. No se han demostrado mejoras a largo plazo en la supervivencia, la progresión a cirrosis y otros tratamientos en el momento de la aprobación. Estos se confirmarán en última instancia en 2019 tras la conclusión de la extensión abierta de EQUILIBRIO: el tratamiento con OCA de cinco años en pacientes con CBP se asocia con mejoras o estabilización de las características de la enfermedad, incluida la lesión ductular, la fibrosis y la morfometría de colágeno.

Se ha completado una fase 2 para estudiar el manejo de las lipoproteínas durante el tratamiento con OCA: Combinación de Ácido Obeticólico (OCA) y Estatinas para la Monitorización de los Lípidos (CONTROL). Esto demuestra que los aumentos de LDL inducidos por OCA se pueden mitigar con atorvastatina, y la combinación es generalmente segura y bien tolerada.

Sin embargo, no todas las noticias son buenas. En septiembre de 2017, la FDA publica un anuncio de seguridad sobre informes de lesiones hepáticas graves o muerte asociadas con el uso de Ocaliva. Estos incluyen casos de empeoramiento de la insuficiencia hepática debido a CBP y enfermedad cardiovascular. Intercept determina que los pacientes reciben dosis incorrectas una vez al día en lugar de dos veces por semana y emite directrices de dosificación claras para los médicos.

Presentación de NDA y Aplazamiento de AdCom

Los resultados provisionales positivos de REGENERATE se anuncian en septiembre de 2019. Intercept presenta un NDA para el tratamiento de NASH, promocionando que el OCA es la única terapia en investigación que cumple con el criterio de valoración principal de un estudio de fase 3 para esta indicación. La dosis de 25 mg alcanzó la variable principal al demostrar una mejora sólida de la fibrosis hepática (en ≥1 estadio) sin empeoramiento de NASH (p=0,0002 frente a placebo). También se reducen otros marcadores clave de la actividad de la enfermedad de NASH (ALT, AST, GGT, ALP). Sin embargo, no se logra mejorar la puntuación del NAS. Además, las tasas de prurito en el grupo de 25 mg son altas (51% frente a 19% en el grupo de placebo).

La FDA acepta la NDA y establece una fecha de acción objetivo acelerada el 26 de marzo de 2020, agregando que planea tener una reunión no vinculante de AdCom antes de esa fecha. El 26 de marzo, Intercept anuncia que la pandemia emergente de COVID19 ha retrasado la reunión de AdCom hasta el 9 de junio (desde una fecha previamente retrasada del 22 de abril). El redelay se vuelve indefinido: Intercept anuncia el 29 de junio que ha recibido una carta de respuesta completa, indicando que la Agencia no convocará al AdCom, y ha determinado que el beneficio predicho de OCA no supera suficientemente los riesgos potenciales para apoyar la aprobación acelerada de NASH. Se recomienda a Intercept que envíe datos adicionales posteriores a REGENERAR para continuar con la fase de resultados a largo plazo del estudio.

Cuota de mercado

El precio de lista actual de Ocaliva es de 7 79K por paciente de CBP al año. Una simulación estimó que este nuevo estándar de atención aumenta el costo de por vida del tratamiento de PBC de $63K a 9 902K en comparación con el estándar anterior de tratamiento, ácido ursodesoxicólico. Esto se traduce en un fuerte aumento de 4 473K por año de vida ajustado por calidad ganado, un precio que muchos esperan que pueda bajar si la OCA puede convertirse en un tratamiento estándar para la población de pacientes de NASH más prevalente. A pesar del alto costo, las preocupaciones de seguridad persistentes y el número limitado de pacientes, las ventas netas de Ocaliva durante todo el año fueron de $177.8 millones en 2018 y $129.2 millones en 2017. La aprobación para el mercado de NASH casi con seguridad aumentaría estas cifras en miles de millones.

¿Qué sigue para el ácido Obeticólico? Y el Estado Actual del Mercado de Desarrollo de Medicamentos NASH

OCA todavía se considera el favorito en la carrera por nuestro primer tratamiento terapéutico de NASH, pero puede esperar un largo retraso para su aprobación, si se puede demostrar que los beneficios superan las preocupaciones de seguridad. Intercept ha declarado que le gustaría reunirse con la FDA lo antes posible para discutir el camino a seguir.

En cuanto a los retadores de Intercepción: el campo está lleno, pero el desgaste es alto. Los accionistas pueden sentirse cómodos con las desgracias del anterior aumento percibido: Genfit anunció el fracaso del estudio de fase 3 fundamental para su agonista del receptor activado por proliferador de peroxisomas dual, elafibranor. El fracaso de este ensayo, que tuvo resultados primarios objetivo similares y duraciones de tratamiento para REGENERARSE, relegó efectivamente al elafibranor al cementerio de medicamentos NASH fallidos.

Otros aspirantes de fase 3 incluyen el cenicriviroc de Allergan, un inhibidor del receptor de quimiocinas; se esperan datos de línea superior en Q4. Galmed está en etapas de reclutamiento para un ensayo de fase 3/4 para su aramchol conjugado de ácidos biliares grasos. Finalmente, Madrigal publicó recientemente datos preliminares de su resmetirom agonista receptor de hormona tiroidea, incluyendo reducciones en la grasa hepática después de 12 semanas.

Mientras tanto, la OCA se ha sometido a, o se encuentra actualmente en, ensayos clínicos de Fase 2/3 para una variedad de otras enfermedades metabólicas, aunque ninguna puede ser tan lucrativa como la NASH. Estos incluyen hipertensión portal (PESTO), diarrea con ácidos biliares (OBADIAH), colangitis esclerosante primaria (ESOPO). Además, Intercept ha completado recientemente la inscripción para un ensayo de fase 3 de EHNA con cirrosis diagnosticada (REVERSE).

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