Articles

omepratsolin erityiset hoitosuunnitelmat vaikuttavat Helicobacter pylorin orientaatioon

Abstrakti

toistaiseksi on ollut epäselvää, miten protonipumpun estäjät (PPI) tukevat Helicobacter pylori-hoitoa. Testasimme, vaikuttaako PPI omepratsoli H. pylorin avaruudelliseen suuntautumiseen tartunnan saaneiden Mongolian gerbiilien mahalimassa. Bakteerin spatiaalinen jakauma muuttui, mikä viittaa orientaation heikkenemiseen, kun PPI annettiin toistuvasti kerran päivässä, mutta ei kerta-annoksina eikä 8 tunnin välein. Siksi PPI: n antotapa saattaa vaikuttaa hoidon tehokkuuteen.

mahapatogeeni Helicobacter pylori tarttuu noin puoleen kaikista ihmisistä (15, 22) ja aiheuttaa haavaumia (14) ja mahalaukun adenokarsinoomia (4, 7). H. pylori-infektion hoitoon käytetään yhdistelmähoitoa antibiooteilla ja mahahapon eritystä estävällä protonipumpun estäjällä (PPI). Huolimatta tavanomaisten kolmoishoitojen (12) ja kehitteillä olevien peräkkäisten hoitojen tiheästä antamisesta (8, 9, 13, 23), PPI: n vaikutus tämän infektion hoidossa tunnetaan huonosti. Merkittävä havainto oli, että yhdistelmähoito PPI: n kanssa nostaa säännöllisesti käytetyn antibiootin klaritromysiinin pitoisuutta mahalaukun Limassa (11). Hapon ja limanerityksen keskinäisestä säätelystä johtuen PPI saattaa vähentää limaneritystä (10). Jos aineella on alhainen mahan puhdistuma, vähentynyt limaneritys PPI: n antamisen jälkeen voi lisätä niiden pitoisuuksia Limassa. Tämä havainto ei kuitenkaan selitä PPI: n vaikutusmekanismia, koska antibioottikuurit ilman makrolidiklaritromysiiniä (käyttäen esimerkiksi syvälle tunkeutuvaa fluorokinolonimoksifloksasiinia ) ovat yhtä tehokkaita.

näin ollen testasimme uutta hypoteesia, jonka mukaan edustava PPI omepratsoli saattaa vaikuttaa H. pylorin avaruudelliseen suuntautumiseen mahalaukun Limassa. Perustimme kroonisen h: n. pylori SS1 infektio Mongolian Gerbiili, Meriones unguicu-latus (Hsd: MON) (Harlan ja Winkelmann, Indianapolis, IN); annetaan kerta-ja toistuvia annoksia omepratsolia; ja tutkittu vaikutusta bakteerien tiheys ja jakautuminen sisällä mahalaukun limakerroksen. Enintään 20 µM: n kerta-annokset omepratsolia annettiin vatsaontelonsisäisenä perfuusiona (i.p.), joka toimi dialyysinä. Omepratsolia pistettiin 10 µM: n toistuvina annoksina IP-pistoksena lyhyen anestesian sisäänhengityksen aikana. Kuvassa 1 on omepratsolin pitoisuus plasmassa ja mahalaukun lumenin pH: n suuruus i.p: n jälkeen. 20 µM omepratsolin antaminen (tarkemmat tiedot, ks.Lisämateriaali).

viimeisen injektion jälkeen bakteerien jakautuminen Limassa mitattiin antrumin alueelta otetuista limanäytteistä kolonisoivien bakteerien määrän määrittämiseksi. Digitaalisen mikroskooppikuvauksen avulla oli mahdollista rekonstruoida bakteerijakauma suhteessa kudoksen pintaan edellä kuvatulla tavalla (19, 21).

eri limakerroksissa Havaittujen bakteerien määrä nanolimaa kohti PPI: n eri antotapojen mukaisesti on esitetty taulukossa 1. Enintään 20 µM: n (35 µg/ml) kerta-annokset omepratsolia ja kaksi seuraavaa 10 µM: n (0, 25 mg i.p) annosta 8 tunnin välein eivät vaikuttaneet bakteerien suuntautumiseen. Lähes kaikki bakteerit sijaitsivat jukstamusaalisen limakerroksen sisällä, ja suurempi osuus oli ensimmäisessä 15 µm kudoksen pinnan yläpuolella. Bakteeritiheys ja jakautuminen eri limakerroksissa näissä ryhmissä olivat samanlaiset kuin käsittelemättömillä verrokkieläimillä. Näin ollen suuntautumisvajetta ei tapahtunut.

0, 25 mg omepratsolia kahdesti 24 tunnin välein kuitenkin pienensi jukstamusaalisen limakerroksen kolonisoivien bakteerien tiheyttä ja lisäsi keskus-ja luminaalilimakerroksiin kolonisoivien bakteerien tiheyttä, mikä viittaa siihen, että bakteerit olivat levinneet näihin luminaalilimakerroksiin (Taulukko 1).

H. pylori-bakteerien on yleensä todettu olevan samansuuntaisia toistensa kanssa ja kudoksen pinnan juxtamucosal kerros (Fig. 2 A). Kahden seuraavan kerran kerran päivässä annetun omepratsoliannoksen jälkeen H. pylori-bakteerit jakautuivat kuitenkin järjestäytymättömällä tavalla juxtamusaliin, keskus-ja luminaalilimakerroksiin (Kuva. 2b).

0, 25 mg omepratsolia edelleen 24 tunnin välein enintään 5 vuorokauden ajan johti vertailuryhmän bakteerikuorman kumulatiiviseen vähenemiseen alle 5%: iin jukstamusoliliman kolonisaatiotiheydestä.

näin ollen omepratsoli vaikutti H. pylorin orientaatioon vain, kun kaksi tai useampia annoksia annettiin 24 tunnin välein, koska bakteeritiheys ja jakautuminen jukstamosaliin, keskus-ja luminaalilimaan kerroksissa oli näillä eläimillä merkitsevästi erilainen verrattuna muihin hoitoryhmiin (KS.merkitsevyystiedot taulukossa SA2 täydentävässä aineistossa). Nämä havainnot voivat johtua bikarbonaatista riippuvaisen liman pH-gradientin muutoksesta, joka ohjaa H. pylorin suuntautumista mahalaukun limakerroksessa (19). Limanerityksen rauhasissa ja luminaalin pinnalla (20) aiheuttaman jatkuvan limavirran vuoksi tarvitaan tarkka bakteerisuuntaus, jotta H. pylori ei pääse lumeniin pystysuunnassa. Limakerroksen pH-gradientti happamasta lumenin pH: sta neutraalimpaan pH: han epiteelipinnalla syntyy liman, bikarbonaatin ja hapon samanaikaisesta erittymisestä. H. pylori aistii tämän pH-gradientin paikallisen happamuuden kemotaksis-reseptorin TlpB: n (6) avulla ja välittää tiedon flagellaarimoottorille (3). PPI: n aiheuttama happosuppressio voi muuttaa mahalaukun antrumin bikarbonaatin ja pH: n säätelyä, mikä puolestaan häiritsisi helikobakteerin orientaatiota. Mielenkiintoista on, ettei kerta-annos omepratsolia eikä kaksi sen jälkeen lyhyin aikavälein annettua annosta vaikuttanut bakteerien orientaation vähenemiseen. Kuitenkin kun toinen(ja edelleen) omepratsoliannos (- annokset) annettiin säännöllisin väliajoin 24 tunnin välein, havaittiin bakteerien orientaation häviämistä. Näin ollen pitkäkestoinen mahalaukun lumenin pH-arvon neutralisoituminen yhden tai kahden lyhyemmän annosvälin jälkeen ei vaikuta helikobakteerin orientaatioon, kun taas muutokset mahalaukun pH-arvoissa toisen 24 tunnin välein annetun annoksen jälkeen ovat H. pylorille kohtalokkaita. Kuviossa 3 esitetään omepratsolin pitoisuus plasmassa ja mahalaukun luminaalin pH kerta-annoksen jälkeen verrattuna kahden seuraavan annostelun vaikutukseen joko 8 tai 24 tunnin välein.

PPI kerran päivässä annettu annos häiritsi h: n pystysuuntaisuutta. pylori, todennäköisesti monimutkaisen haponsuppression kautta, mikä tuhoaa ohjaavan bikarbonaatista riippuvaisen liman pH-gradientin. Helicobacter pylori-bakteerit, jotka menettävät ohjaavan gradienttinsa mahalaukun Limassa, leviävät koko limakerrokseen ja lumeniin (19). Todellisesta pH: sta riippuen pepsiini C: n jäljellä oleva aktiivisuus lumenissa aiheuttaa H. pylorin motiliteetin menetyksen (17, 18), bakteerit häviävät peruuttamattomasti ja bakteerikuorma vähenee. Sen sijaan kahdella myöhemmällä PPI-annostelulla lyhyemmissä aikaväleissä, jolloin mahan pH pysyi neutralisoituneena, ei ollut vaikutusta H. pylori-orientaatioon. Siksi bakteerien suuntautumisen kannalta erityisen kohtalokkaalle mahalaukun lumenin pH-arvon ajalle oli ominaista haponerityksen palautuminen viimeisen PPI-annoksen jälkeen ja nopea neutraloituminen seuraavan annoksen jälkeen. Nämä kokeelliset tiedot vastaavat merkittäviä kliinisiä havaintoja siitä, että PPI: n annostelu pienemmillä annoksilla (2) tai pienemmillä frekvensseillä (5) saavutetaan parempi tai muuttumaton häätöaste.

päättelemme, että omepratsolin toistuva anto 24 tunnin välein aiheuttaa monimutkaisia muutoksia mahahapon erityksessä, mikä heikentää bakteerien suuntautumista. Tämä havainto viittaa siihen, että PPI: n anto terapeuttisella järjestelmällä voi olla merkitystä H. pylori-infektion tehokkaassa paranemisessa, mikä havainto vaatii lisää kliinistä tutkimusta.

kuva. 1.

omepratsolin pitoisuus plasmassa ja mahalaukun pH PPI-injektion jälkeen. Omepratsolin pitoisuus plasmassa (vihreä linja; korkeapaineisella nestekromatografialla mitattuna) ja mahalaukun lumenin pH: n muutokset (punaiset ja siniset viivat) on esitetty mongolialaiseen gerbiiliin annetun omepratsoliruiskeen jälkeen. Omepratsoli eliminoitui alle 1 tunnin kuluessa annostelusta. Mahalaukun lumenin pH: n neutralisaatio, joka oli aluksi havaittavissa korpusalueella, alkoi 15-20 minuutin kuluttua pistoksesta, ulottui antrumin alueelle ja saavutti mahalaukun pH: n lähes 7. Luminaalin pH-arvo alkoi laskea 3 tunnin kuluttua omepratsolin antamisesta,ja 12 tunnin kuluessa haponeritys palautui.

kuva. 2.

H. pylorin spatiaalinen kohdistuminen limaan normaaleissa olosuhteissa ja omepratsolin annon jälkeen. Kuvassa on H. pylori-tartunnan saaneen mongolialaisen gerbiilin juxtamusaalinen Lima 1400 rsp: n, 900-kertaisella suurennoksella. Paneeli B on digitaalinen lisäys kolmesta tarkennustasosta, jotka sijaitsevat toisen päällä. Limakalvopinnan epiteelisolut näkyvät mikrokuvien alaosassa. (A) käsittelemättömillä eläimillä bakteerit siirtyivät solupinnan suuntaisesti 0-25 µm: n etäisyydellä. (B) kun PPI: tä annettiin 2 päivää kerran päivässä, bakteerit menettivät lajittuneen linjauksensa ja levisivät koko limakerrokseen.

kuva. 3.

omepratsolin pitoisuus plasmassa, mahalaukun lumenin pH ja vaikutus bakteerien suuntautumiseen eri hoito-ohjelmien jälkeen. Omepratsolin plasmapitoisuuden (vihreä linja) ja mahalaukun lumenin pH-arvon (Sininen linja) kurssit on esitetty, kun omepratsolin huippupitoisuus plasmassa on 10 µM. (A) omepratsolin antaminen 8 tunnin välein aiheutti pitkäkestoisen neutralisaation, eikä sillä ollut vaikutusta bakteerien suuntautumiseen. (B) 24 tunnin kuluttua antoajan jälkeen happoeritys palautui ja toinen omepratsoliannos johti mahalaukun lumenin nopeaan reneutralisoitumiseen, mikä aiheutti bakteerien orientaation heikkenemisen. C) kun PPI: n toinen annos korvattiin liuottimella, H. pylorin orientaatio ei muuttunut.

katso tätä taulukkoa:

  • Näytä rivi
  • Näytä ponnahdusikkuna
taulukko 1.

eri limakerroksissa Havaittujen bakteerien määrä PPI: n eri antotapojen jälkeen

tätä tutkimusta tuki osittain Heinrich und Alma Vogelsang Stiftung.

julistamme, että kilpailevia intressejä ei ole.

alaviitteet

    • helmikuuta 2009.
    • palasi muutettavaksi 5. huhtikuuta 2009.
    • Hyväksytty 23. Toukokuuta 2009.
  • Copyright © 2009 American Society for Microbiology
  1. 1.↵
    Bago, P., A. Vcev, M. Tomic, M. Rozankovic, M. Marusic ja J. Bago.2007. H. pylorin korkea häätöaste moksifloksasiinipohjaisella hoidolla: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Wien. Klin. Wochenschr.119:372-378.

  2. 2.↵
    Bazzoli, F., R. M. Zagari, P. Pozzato, S. Fossi, L. Ricciardiello, G. Nicolini, L. De Luca, D. Berretti, G. Alampi, C. Di Pietro, P. Morelli ja E. Roda.2002. Low-dose lansoprazole and clarithromycin plus metronidazole vs. full-dose lansoprazole and clarithromycin plus amoxicillin for eradication of Helicobacter pylori infection. Aliment. Pharmacol. Ther.16:153-158.

  3. 3.↵
    Bren, A., and M. Eisenbach.2000. How signals are heard during bacterial chemotaxis: protein-protein interactions in sensory signal propagation. J. Bacteriol.182:6865-6873.

  4. 4.↵
    Brenner, H., V. Arndt, C. Stegmaier, H. Ziegler, and D. Rothenbacher.2004. Onko Helicobacter pylori-infektio välttämätön edellytys noncardia mahasyövälle? On. J. Epidemiol.159:252-258.

  5. 5.↵
    Choi, H. S., D. I. Park, S. J. Hwang, J. S. Park, H. J. Kim, Y. K. Cho, C. I. Sohn, W. K. Jeon ja B. I. Kim.2007. Kaksinkertaiset, uuden sukupolven protonipumpun estäjät eivät paranna Helicobacter pylorin häätönopeutta. Helicobacteri12: 638-642.

  6. 6.↵
    Croxen, M. A., G. Sisson, R. Melano ja P. S. Hoffman.2006. Helicobacter pylori chemotaxis reseptori TLPB (HP0103) tarvitaan pH taksis ja kolonisaatio mahalaukun limakalvon. J. Bakterioli.188:2656-2665.

  7. 7.↵
    Ekström, A. M., M. Held, L. E. Hansson, L. Engstrand ja O. Nyren.2001. Helicobacter pylori mahasyövän todettu CagA immunoblot markkeri aiemman infektion. Gastroenterologi121: 784-791.

  8. 8.↵
    Graham, D. Y., S. Abudayyeh, H. M. El-Zimaity, J. Hoffman, R. Reddy ja A. R. Opekun.2006. Vaiheittainen hoito, jossa käytetään suuria annoksia Esomepratsolia-amoksisilliinia ja sen jälkeen gatifloksasiinia Helicobacter pylori-infektion hoitoon. Alimentti. Pharmacol. Ther.24:845-850.

  9. 9.↵
    Graham, D. Y., H. Lu ja Y. Yamaoka.2008. Helicobacter pylori-infektion hoito voidaan parantaa: vaiheittainen hoito ja sen jälkeen. Drugs68: 725-736.

  10. 10.↵
    Guslandi, M., M. Franceschi, L. Fanti, A. Pellegrini ja A. Tittobello.1992. Omepratsolin aiheuttamat muutokset mahalaukun limanerityksessä. Menetelmät Löytää. Käyt.viim. Clin. Pharmacol.14:219-223.

  11. 11.↵
    Gustavson, L. E., J. F. Kaiser, A. L. Edmonds, C. S. Locke, M. L. DeBartolo ja D. W. Schneck.1995. Omepratsolin vaikutus plasman ja mahakudoksen klaritromysiinipitoisuuksiin vakaassa tilassa. Antimikrobia. Agents Chemother.39:2078-2083.

  12. 12.↵
    Hosking, S. W., T. K. Ling, M. Y. Yung, A. Cheng, S. C. Chung, J. W. Leung ja A. K. Li. 1992. Satunnaistettu kontrolloitu lyhytaikainen tutkimus Helicobacter pylorin hävittämiseksi pohjukaissuolihaavapotilailta. BMJ305: 502-504.

  13. 13.↵
    Jafri, N. S., C. A. Hornung ja C. W. Howden.2008. Meta-analyysi: jaksottainen hoito on parempi kuin tavallinen hoito Helicobacter pylori-infektion hoidossa potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa. Ann. Harjoittelija. Med.148:923-931.

  14. 14.↵
    Kuipers, E. J., J. C. Thijs ja H. P. Festen.1995. Helicobacter pylorin esiintyvyys ulkustaudissa. Alimentti. Pharmacol. Ther.9 (Suppl. 2):59-69.

  15. 15.↵
    Matysiak-Budnik, T. ja F. Megraud.1997. Helicobacter pylori-infektion epidemiologia viitaten erityisesti ammatilliseen riskiin. J. Fysioli. Pharmacol.48(Suppl. 4):3-17.

  16. 16.↵
    Nista, E. C., M. Candelli, M. A. Zocco, I. A. cazzato, F. Cremonini, v. Ojetti, M. Santoro, R. Finizio, G. Pignataro, G. Cammarota, G. Gasbarrini ja A. Gasbarrini.2005. Moksifloksasiinipohjaiset strategiat Helicobacter pylori-infektion ensilinjan hoidossa. Alimentti. Pharmacol. Ther.21:1241-1247.

  17. 17.↵
    Schreiber, S., R. Bucker, C. Groll, M. Azevedo-Vethacke, P. Scheid, S. Gatermann, C. Josenhans ja S. Suerbaum.2006. Mahalaukun antibakteerinen tehokkuus on erilainen pepsiinillä A ja C. Arch. Mikrobiolia.184:335-340.

  18. 18.↵
    Schreiber, S., R. Bücker, C. Groll, M. Baptista, D. Garten, P. Scheid, S. Friedrich, C. Josenhans ja S. Suerbaum.2005. Helicobacter pylorin motiliteetin nopea häviäminen mahalaukun lumenessa in vivo. Tartuttaa. Immun.73:1584-1589.

  19. 19.↵
    Schreiber, S., M. Konradt, C. Groll, P. Scheid, G. Hanauer, H. O. Werling, C. Josenhans ja S. Suerbaum.2004. Helicobacter pylorin spatiaalinen suuntautuminen mahalaukun Limassa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA101: 5024-5029.

  20. 20.↵
    Schreiber, S. ja P. Scheid.1997. Marsun mahalima: protonikantaja ja diffuusioeste. On. J. Fysioli.272: G63-G70.

  21. 21.↵
    Schreiber, S., M. Stüben, C. Josenhans, P. Scheid ja S. Suerbaum.1999. Helicobacter felis-bakteerin jakautuminen in vivo hiiren mahalaukun Limassa: kokeellinen menetelmä ja tulokset. Tartuttaa. Immun.67:5151-5156.

  22. 22.↵
    Suerbaum, S. ja P. Michetti.2002. Helicobacter pylori-infektio. N. Engl. J. Med.347:1175-1186.

  23. 23.↵
    Vaira, D., A. Zullo, N. Vakil, L. Gatta, C. Ricci, F. Perna, C. Hassan, v. Bernabucci, A. Tampieri ja S. Morini.2007. Helicobacter pylorin eradication: a randomized trial. Ann. Harjoittelija. Med.146:556-563.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.