Articles

az Omeprazol specifikus terápiás sémái befolyásolják a Helicobacter pylori orientációját

absztrakt

mostanáig nem volt világos, hogy a protonpumpa-gátlók (PPI-k) hogyan támogatják a Helicobacter pylori terápiát. Megvizsgáltuk, hogy a PPI omeprazol befolyásolja-e a H. pylori térbeli orientációját a fertőzött Mongol futóegér gyomornyálkahártyájában. Ismétlődő PPI-t követően naponta egyszer, de nem egyszeri adagokat vagy 8 óránként történő beadást követően a bakteriális térbeli Eloszlás megváltozott, jelezve a tájékozódás elvesztését. Ezért a PPI beadásának terápiás rendszere befolyásolhatja a kezelés hatékonyságát.

a Helicobacter pylori gyomor kórokozó az emberek mintegy felét (15, 22) fertőzi meg, fekélyeket (14) és gyomor adenokarcinómákat (4, 7) okoz. A H. pylori fertőzés gyógyítására antibiotikumokkal és protonpumpa-gátlóval (PPI) kombinált kezelést alkalmaznak a gyomorsav-szuppresszióra. A hagyományos hármas terápiákban történő gyakori alkalmazás ellenére (12), valamint a jelenleg fejlesztés alatt álló szekvenciális terápiák (8, 9, 13, 23), a PPI-k hatása ennek a fertőzésnek a terápiájában kevéssé ismert. Nagy jelentőségű megállapítás volt, hogy a PPI-vel történő kombinált kezelés a rendszeresen alkalmazott klaritromicin antibiotikum fokozott koncentrációját okozza a gyomornyálkahártyában (11). A sav-és nyálkaszekréció egymástól függő szabályozása miatt a PPI csökkentheti a nyálkaszekréciót (10). Alacsony gyomor-clearance arányú anyagok esetében a PPI beadása után csökkent nyálkaszekréció fokozhatja koncentrációjukat a nyálkában. Ez a megfigyelés azonban nem magyarázza meg a PPI-k hatásmechanizmusát, mivel a makrolid klaritromicin nélküli antibiotikus sémák (például a mélyen behatoló fluorokinolon moxifloxacin alkalmazásával ) hasonlóan hatékonyak.

következésképpen teszteltük az új hipotézist, miszerint a reprezentatív PPI omeprazol hatással lehet A H. pylori térbeli orientációjára a gyomor nyálkahártyáján belül. Létrehoztunk egy krónikus H-T. pylori SS1 fertőzés a mongol futóegérben, Meriones unguicu-latus (HSD: MON) (Harlan és Winkelmann, Indianapolis, IN); egyszeri és ismétlődő dózisú omeprazolt adtak be; és tanulmányozták a baktériumok sűrűségére és eloszlására gyakorolt hatást a gyomor nyálkahártyáján belül. Egyszeri, legfeljebb 20 mm-es omeprazolt adagoltak intraperitoneális (i.p.) perfúzióval, amely dialízisként működött. Ismétlődő dózisok 10 6m omeprazolt injektáltunk i. p. az érzéstelenítés rövid belégzése során. Az 1. ábra az omeprazol plazmakoncentrációját és a gyomor lumen pH-ját mutatja az i.p után. beadása 20 db omeprazol (a részleteket lásd a Kiegészítő anyag).

az utolsó injekció után a baktériumok eloszlását a nyálkahártyában az antrum régióból származó nyálka nanoliter mintáiban mértük a kolonizáló baktériumok számának meghatározása érdekében. Digitális mikroszkópos képalkotás segítségével rekonstruálni lehetett a baktériumok eloszlását a szövetfelszínhez viszonyítva, amint azt korábban leírtuk (19, 21).

a különböző nyákrétegekben megfigyelt baktériumok számát a különböző nyákrétegekben a PPI beadásának különböző sémáit követve az 1.táblázat mutatja. Az omeprazol egyszeri, legfeljebb 20 (35 6G/ml) dózisa és két egymást követő 10 millió (0,25 mg / ml) dózisa 8 órás időközönként nem befolyásolta a bakteriális orientációt. Szinte az összes baktérium a juxtamucosalis nyálkahártyán belül helyezkedett el, nagyobb százalékban az első 15-ben. Ezekben a csoportokban a baktériumok sűrűsége és eloszlása a különböző nyákrétegeken belül hasonló volt a kezeletlen kontrollállatokéhoz. Így az orientáció elvesztése nem történt meg.

azonban 0,25 mg omeprazol kétszeri, 24 órás időközzel történő beadása a juxtamucosalis nyálkahártya rétegét kolonizáló baktériumok sűrűségének csökkenését, valamint a központi és luminalis nyálkahártya rétegeit kolonizáló baktériumok sűrűségének növekedését eredményezte, ami azt jelzi, hogy a baktériumok átterjedtek ezekbe a luminalis nyálkahártya rétegekbe (1.táblázat).

H. a pylori baktériumok általában egymással és a juxtamucosalis réteg szövetfelületével párhuzamosan helyezkednek el (ábra. 2A). Azonban, miután két egymást követő adag omeprazol naponta egyszer, H. pylori baktériumok voltak elosztva az egész juxtamucosalis, központi, és luminalis nyálka rétegek rendezetlen módon(ábra. 2B).

0,25 mg omeprazol további adagolása 24 óránként, legfeljebb 5 napig a baktériumok terhelésének kumulatív csökkenését eredményezte a kontrollokban megfigyelt juxtamucosalis nyálkahártya kolonizációs sűrűségének 5% – A alá.

így az omeprazol csak akkor befolyásolta a H. pylori orientációját, ha két vagy több adagot adtak be 24 órás időközönként, mivel a baktériumok sűrűsége és eloszlása a juxtamucosalis, központi és luminalis nyálkahártya rétegekben szignifikánsan különbözött ezeknél az állatoknál a többi sémával kezelt állatokhoz képest (lásd a szignifikancia adatokat a Kiegészítő anyag SA2 táblázatában). Ezek a megfigyelések a bikarbonátfüggő nyálka pH-gradiensének módosulásából származhatnak, amely a H. pylori orientációját irányítja a gyomor nyálka rétegén belül (19). A mirigyekben a nyálkaszekréció által okozott folyamatos nyálkaáramlás és a luminális felület lebomlása miatt (20) pontos baktériumorientációra van szükség annak megakadályozására, hogy a H. pylori függőlegesen elsodorjon a lumenbe. A pH gradiens a nyálka réteg egy savas lumen pH egy semleges pH a epithelium felszínén keletkezik egyidejű váladék a nyálka, bikarbonát, sav. A H. pylori a chemotaxis receptor TlpB (6) segítségével érzékeli ennek a pH-gradiensnek a helyi savasságát, és továbbítja az információt a flagelláris motorhoz (3). A PPI savszuppressziója megváltoztathatja a bikarbonát és a pH szabályozását a gyomor antrumában, ami viszont megzavarná a Helicobacter orientációját. Érdekes módon sem az omeprazol egyetlen dózisa, sem a rövid időközönként beadott két további adag nem járult hozzá a baktériumok orientációjának elvesztéséhez. Azonban, amikor a második (és további) omeprazol dózis(ok) et 24 órás rendszeres időközönként adták be, a baktériumok orientációjának csökkenését figyelték meg. Ezért a hosszan tartó semlegesített gyomor lumen pH-ja egy vagy két rövidebb intervallumban beadott dózis után nem befolyásolja a Helicobacter orientációját, míg a gyomor pH-értékének változásai a 24 órás intervallum után beadott második adag után végzetesek a H. pylori számára. A 3. ábra az omeprazol plazmakoncentrációját és a gyomor luminalis pH-ját mutatja egyetlen adag PPI-t követően, összehasonlítva a két egymást követő alkalmazás hatásával, akár 8, akár 24 óránként.

a PPI napi egyszeri beadása zavarta a H függőleges tájolását. pylori, valószínűleg a savszuppresszió komplex időbeli lefolyása révén, ezáltal megsemmisítve a vezető bikarbonát-függő nyálka pH-gradiensét. Helicobacter pylori baktériumok, amelyek elveszítik vezető gradiensüket a gyomornyálkahártyában, a teljes nyálkrétegen át a lumenbe terjednek (19). A tényleges pH-tól függően a pepszin C fennmaradó aktivitása a lumenben a H. pylori motilitás elvesztését okozza (17, 18), a baktériumok visszavonhatatlanul elvesznek, a bakteriális terhelés csökken. Ezzel szemben két egymást követő PPI-beadás rövidebb időintervallumokban, amelyekben a gyomor pH-ja semlegesített maradt, nem volt hatással a H. pylori orientációjára. Ezért a gyomor lumen pH-jának a bakteriális orientáció szempontjából különösen halálos kimenetelű időbeli lefolyását a savszekréció visszanyerése jellemezte az utolsó PPI dózis után, valamint a következő adagot követő Gyors semlegesítés. Ezek a kísérleti adatok megegyeznek a figyelemre méltó klinikai megfigyelésekkel, amelyek szerint a PPI beadásának alacsonyabb dózisai (2) vagy alacsonyabb gyakoriságai (5) jobb vagy változatlan eradikációs arányt eredményeznek.

arra a következtetésre jutunk, hogy az ismétlődő omeprazol 24 óránként történő beadása komplex változásokat okoz a gyomorsav szekréciójában, amelyek rontják a baktériumok orientációját. Ez a megállapítás azt jelzi, hogy a PPI beadásának terápiás sémája fontos lehet A H. pylori fertőzés hatékony gyógyításához, amely megállapítás további klinikai vizsgálatot igényel.

ábra. 1.

az omeprazol plazmakoncentrációja és a gyomor lumen pH-ja a PPI injekció után. Az omeprazol plazmakoncentráció (zöld vonal; nagynyomású folyadékkromatográfiával mérve) és a gyomor lumen pH-jának változásait (piros és kék vonalak) az omeprazol Mongol futóegérbe történő i.p. injekcióját követően mutatjuk be. Az omeprazol a beadást követő kevesebb mint 1 órán belül eliminálódott. A gyomor lumen pH-jának semlegesítése, amely kezdetben kimutatható volt a corpus régióban, 15-20 perccel az i.p. injekció után kezdődött, kiterjesztve az antrum régióra, és elérte a gyomor pH-ját közel 7. Az omeprazol beadása után 3 órával a luminalis pH csökkenni kezdett, és 12 órán belül helyreállt a savszekréció.

FIG. 2.

a H. pylori térbeli igazítása a nyálkahártyán belül normál körülmények között és omeprazol beadását követően. Látható a H. pylori-fertőzött Mongol futóegér juxtamucosalis nyálkája 1400-rsp, 900-szoros nagyítással. A B Panel három fókuszsík digitális hozzáadása, amelyek a másikra fekszenek. A nyálkahártya felületének hámsejtjei a mikrográfiák alján láthatók. (A) kezeletlen állatokban a baktériumok párhuzamosan mozogtak a sejtfelszínnel, 0-25 mm távolságban. (B) A 2 napos PPI-beadást követően, naponta egyszer, a baktériumok elvesztették a rendezett összehangolást és elterjedtek az egész nyálkahártyán.

FIG. 3.

az Omeprazol plazmakoncentrációja, a gyomor lumen pH-ja és a baktériumok orientációjára gyakorolt hatás különböző terápiás sémák alapján. Az omeprazol plazmakoncentrációjának (zöld vonal) és a gyomor lumen pH-jának (kék vonal) menetét az omeprazol plazma csúcskoncentrációjának 10 6 mm-es elérése után mutatjuk be. A) az omeprazol 8 órás időközönként történő beadása hosszan tartó semlegesítést okozott, és nem volt hatással a baktériumok orientációjára. (B) a beadás után 24 órás intervallumot követően a savszekréció helyreállt, és az omeprazol második adagja a gyomor lumenének gyors reneutralizációjához vezetett, ami a bakteriális orientáció elvesztését okozta. C) amikor a PPI második adagját oldószerrel helyettesítették, a H. pylori orientációját nem befolyásolta.

tekintse meg ezt a táblázatot:

  • belső nézet
  • felugró ablak megtekintése
táblázat 1.

a különböző nyálkrétegekben megfigyelt baktériumok száma a PPI beadásának különböző sémái után

köszönetnyilvánítás

ezt a tanulmányt részben a Heinrich und Alma Vogelsang Stiftung támogatta.

kijelentjük, hogy nincsenek versengő érdekek.

lábjegyzetek

    • kapott 4 február 2009.
    • visszatért módosítás április 5, 2009.
    • Elfogadott 23 Május 2009.
  • Copyright 6009 Amerikai Mikrobiológiai Társaság (American Society for Microbiology)
  1. 1.6443
    Bago, P., A. Vcev, M. Tomic, M. Rozankovic, M. Marusic és J. Bago.2007. A H. pylori magas felszámolási aránya moxifloxacin-alapú kezeléssel: randomizált, kontrollált vizsgálat. Wien. Klin. Wochenschr.119:372-378.
  • 2.6443 >
    bazzoli, F., R. M. Zagari, P. Pozzato, S. Fossi, L. Ricciardiello, G. Nicolini, L. De Luca, D. Berretti, G. Alampi, C. Di Pietro, P. Morelli és E. Roda.2002. Low-dose lansoprazole and clarithromycin plus metronidazole vs. full-dose lansoprazole and clarithromycin plus amoxicillin for eradication of Helicobacter pylori infection. Aliment. Pharmacol. Ther.16:153-158.
  • 3.↵
    Bren, A., and M. Eisenbach.2000. How signals are heard during bacterial chemotaxis: protein-protein interactions in sensory signal propagation. J. Bacteriol.182:6865-6873.

  • 4.↵
    Brenner, H., V. Arndt, C. Stegmaier, H. Ziegler, and D. Rothenbacher.2004. A Helicobacter pylori fertőzés a noncardia gyomorrák szükséges feltétele? Am. J. Epidemiol.159:252-258.

  • 5.6443
    Csó, H. S., D. I. Park, S. J. Hwang, J. S. Park, H. J. Kim, Y. K. Cho, C. I. Sohn, W. K. Jeon és B. I. Kim.2007. A kettős dózisú, új generációs protonpumpa-gátlók nem javítják a Helicobacter pylori felszámolási sebességét. Helicobacter12: 638-642.
  • 6.6443
    Croxen, M. A., G. Sisson, R. Melano és P. S. Hoffman.2006. A Helicobacter pylori chemotaxis receptor TlpB (HP0103) szükséges a pH taxikhoz és a gyomornyálkahártya kolonizációjához. J. Bakteriol.188:2656-2665.
  • 7.6443
    Ekstr (Ekstr), M. M., M. Held, L. E. Hansson, L. Engstrand és O. Nyren.2001. Helicobacter pylori gyomorrákban, amelyet a CagA immunoblot hozott létre a múltbeli fertőzés markereként. Gasztroenterológia 121: 784-791.
  • 8.6443
    Graham, D. Y., S. Abudayyeh, H. M. El-Zimaity, J. Hoffman, R. Reddy és A. R. Opekun.2006. Szekvenciális terápia nagy dózisú ezomeprazol-amoxicillin alkalmazásával, majd gatifloxacin Helicobacter pylori fertőzés esetén. Aliment. Pharmacol. Ott.24:845-850.
  • 9.6443
    Graham, D. Y., H. Lu és Y. Jamaoka.2008. A Helicobacter pylori fertőzés terápiája javítható: szekvenciális terápia és azon túl. Drugs68: 725-736.
  • 10.6443>
    guslandi, M., M. Franceschi, L. Fanti, A. Pellegrini és A. Tittobello.1992. Omeprazol által kiváltott változások a gyomor nyálka szekréciójában. Módszerek Találni. Felh. Clint. Pharmacol.14:219-223.
  • 11.6443
    Gustavson, L. E., J. F. Kaiser, A. L. Edmonds, C. S. Locke, M. L. DeBartolo és D. W. Schneck.1995. Az omeprazol hatása a klaritromicin koncentrációjára a plazmában és a gyomorszövetben egyensúlyi állapotban. Antimikrob. Chemother Ügynökök.39:2078-2083.
  • 12.6443
    Hosking, S. W., T. K. Ling, M. Y. Yung, A. Cheng, S. C. Chung, J. W. Leung és A. K. Li 1992. A Helicobacter pylori felszámolására irányuló rövid távú kezelés randomizált, kontrollos vizsgálata nyombélfekélyben szenvedő betegeknél. BMJ305:502-504.
  • 13.6443
    Jafri, N. S., C. A. Hornung és C. W. Howden.2008. Metaanalízis: a szekvenciális terápia jobbnak tűnik, mint a Helicobacter pylori fertőzés standard terápiája a kezelésben nem részesült betegeknél. Ann. Gyakornok. Med.148:923-931.
  • 14.6443
    Kuipers, E. J., J. C. Thijs és H. P. Festen.1995. A Helicobacter pylori előfordulása peptikus fekélybetegségben. Aliment. Pharmacol. Ott.9 (kiegészítés. 2):59-69.
  • 15.6443
    Matysiak-Budnik, T. és F. Megraud.1997. A Helicobacter pylori fertőzés epidemiológiája, különös tekintettel a szakmai kockázatra. J. Physiol. Pharmacol.48 (kiegészítés. 4):3-17.
  • 16.6443
    nista, E. C., M. Candelli, M. A. Zocco, I. A. Cazzato, F. Cremonini, V. Ojetti, M. Santoro, R. Finizio, G. Pignataro, G. Cammarota, G. Gasbarrini és A. Gasbarrini.2005. Moxifloxacin alapú stratégiák a Helicobacter pylori fertőzés első vonalbeli kezelésére. Aliment. Pharmacol. Ott.21:1241-1247.
  • 17.6443
    Schreiber, S., R. Bucker, C. Groll, M. Azevedo-Vethacke, P. Scheid, S. Gatermann, C. Josenhans és S. Suerbaum.2006. A gyomor antibakteriális hatékonysága különbözik a pepszin a és C. Arch esetében. Mikrobiol.184:335-340.
  • 18.6443>
    Schreiber, S., R. B., C. Groll, M. Baptista, D. Garten, P. Scheid, S. Friedrich, C. Josenhans és S. Suerbaum.2005. A Helicobacter pylori mozgékonyságának gyors elvesztése a gyomor lumenében in vivo. Megfertőzni. Immun.73:1584-1589.
  • 19.6443
    Schreiber, S., M. Konradt, C. Groll, P. Scheid, G. Hanauer, H. O. Werling, C. Josenhans és S. Suerbaum.2004. A Helicobacter pylori térbeli orientációja a gyomor nyálkahártyájában. Proc. NAT. Acad. Sci. USA101:5024-5029.
  • 20.6443
    Schreiber, S. és P. Scheid.1997. A tengerimalac gyomornyálkahártyája: proton hordozó és diffúziós gát. Am. J. Physiol.272:G63-G70.
  • 21.6443>
    Schreiber, S., M. St., C. Josenhans, P. Scheid és S. Suerbaum.1999. A Helicobacter felis In vivo eloszlása egér gyomornyálkahártyájában: kísérleti módszer és eredmények. Megfertőzni. Immun.67:5151-5156.
  • 22.6443
    Suerbaum, S. és P. Michetti.2002. Helicobacter pylori fertőzés. N. Engl. J. Med.347:1175-1186.
  • 23.6443
    Vaira, D., A. Zullo, N. Vakil, L. Gatta, C. Ricci, F. Perna, C. Hassan, V. Bernabucci, A. Tampieri és S. Morini.2007. Szekvenciális terápia a Helicobacter pylori felszámolására szolgáló standard hármas gyógyszeres terápiával szemben: randomizált vizsgálat. Ann. Gyakornok. Med.146:556-563.
  • Vélemény, hozzászólás?

    Az e-mail-címet nem tesszük közzé.