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オメプラゾールの特定の治療スキームは、ヘリコバクター-ピロリの向きに影響を与える

要約

これまで、プロトンポンプ阻害剤(PPIs)がヘリコバクター-ピロリ療法をどのようにサポートするかは不明であった。 PPIオメプラゾールが感染したモンゴルスナネズミの胃粘液中のh.pyloriの空間配向に作用するかどうかを試験した。 一日一回反復PPI投与後ではなく、単回投与または8時間ごとの投与に続いて、細菌の空間分布は、配向の損失を示す、変化した。 したがって、PPI投与の治療スキームは、治療の効率に影響を与える可能性がある。

胃病原体ヘリコバクター-ピロリは全ヒトの約半分(15、22)に感染し、潰瘍(14)および胃腺癌(4、7)を引き起こす。 H.pylori感染を治癒するために,胃酸抑制のための抗生物質とプロトンポンプ阻害剤(PPI)との併用治療を用いた。 従来のトリプル療法(12)と現在開発されているシーケンシャル療法で頻繁に投与にもかかわらず(8, 9, 13, 23), この感染症の治療におけるPPIsの効果はあまり理解されていない。 主要な重要性の発見は、PPIとの併用治療は、胃粘液(中に定期的に使用される抗生物質クラリスロマイシンの濃度の増加を引き起こすことでした11)。 酸および粘液分泌の相互依存的調節のために、PPIは粘液分泌を減少させる可能性がある(10)。 胃クリアランス率が低い物質の場合,PPI投与後の粘液分泌の減少は粘液中の濃度を高める可能性があった。 しかし、マクロライドクラリスロマイシンを含まない抗生物質スキーム(例えば、深く浸透するフルオロキノロンモキシフロキサシンを使用する)も同様に有効であるため、この観察はPPIsの作用機序を説明していない。

その結果、我々は、代表的なPPIオメプラゾールが胃粘液内のピロリ菌の空間的配向に作用する可能性があるという新しい仮説をテストしました。 慢性Hを確立した。 モンゴルのスナネズミ、Meriones unguicu-latus(Hsd:MON)(HarlanおよびWinkelmann、Indianapolis、IN)の幽門SS1伝染;オメプラゾールの単一および反復的な線量を管理されて;そして胃の粘液の層内の細菌の密度 最大20μ mのオメプラゾールの単回投与は、透析として機能する腹腔内(i.p.)灌流によって投与された。 10μ mオメプラゾールの反復用量は、麻酔の短い吸入中にi.p.を注入した。 図1は、i.p後のオメプラゾール血漿濃度と胃内腔pHを示しています。 20μ mオメプラゾールの投与(詳細については、補足材料を参照)。

最後の注射後、前庭部からの粘液のナノリットル試料中の粘液中の細菌分布を測定し、コロニー形成細菌の数を決定した。 デジタル顕微鏡イメージングを使用することにより、以前に記載されたように組織表面に対する細菌分布を再構築することが可能であった(1 9、2 1)。

PPI投与の異なるスキームに従って異なる粘液層内で観察された粘液のナノリットル当たりの細菌数を表1に示す。 最大20μ m(35μ g/ml)のオメプラゾールの単回投与と10μ m(0.25mg i.p.)の二つの後続の用量は、8時間の間隔で与えられた細菌の配向に影響を与えませんでした。 ほぼすべての細菌は、組織表面上の最初の15μ mでより大きな割合で、傍粘膜粘液層内に位置していた。 これらの群の異なる粘液層内の細菌密度および分布は、未処理の対照動物のものと同様であった。 このように、指向性の喪失は起こらなかった。

しかし、0.25mgオメプラゾールを24時間間隔で二回投与すると、傍粘膜粘液層にコロニーを形成する細菌の密度が低下し、中央および管腔粘液層にコロニーを形成する細菌の密度が増加し、細菌がこれらのより多くの管腔粘液層に広がっていたことが示された(表1)。

ピロリ菌は通常、互いに平行に整列し、組織表面は横粘膜層内にあることが見出される(図1 0A)。 2A)。 しかしながら、1日1回のオメプラゾールの2回のその後の用量の後、H.pylori細菌は、並粘膜層、中央粘液層および管腔粘液層全体に、配列されていない方法で 2B)。

0.25mgオメプラゾールを24時間ごとに5日間投与すると、コントロールで観察された傍粘膜粘液のコロニー密度の5%以下に細菌負荷が累積的に減少した。

したがって、オメプラゾールはH.pyloriの向きに影響を与えたのは、24時間間隔で複数の用量を投与した場合のみであり、これらの動物では、他のスキームで処理した動物と比較して、傍粘膜、中央、および管腔粘液層の細菌密度および分布が有意に異なっていたためである(補足資料の表SA2の有意データを参照)。 これらの観察は、胃粘液層(19)内のピロリ菌の向きを導く重炭酸塩依存性粘液のpH勾配の変更に起因する可能性があります。 腺で粘液の分泌および内腔の表面(20)で低下によって引き起こされる連続的な粘液の流れが原因でh.の幽門が縦に内腔に掃除されることを防ぐように、精密な細菌のオリエンテーションは要求されます。 上皮表面における酸性管腔pHからより中性pHへの粘液層のpH勾配は、粘液、重炭酸塩および酸の同時分泌によって生成される。 H.pyloriは走化性の受容器TlpB(6)の使用によってこのpHの勾配のローカル酸味を感じ、鞭毛モーターに情報を中継する(3)。 PPIによる酸抑制は,胃前庭部の重炭酸塩およびp h調節を変化させ,これがヘリコバクターの配向を乱す可能性がある。 興味深いことに、オメプラゾールの単回投与も、短い時間間隔で投与された二つの後続の用量は、細菌の配向の損失に寄与しなかった。 しかし、第二の(およびさらに)オメプラゾール用量(複数可)は、24時間の定期的な間隔で与えられたとき、細菌の配向の損失が観察された。 したがって、より短い間隔で投与された一つまたは二つの用量以下の長期的な中和された胃腔pHは、ヘリコバクターの向きに作用しないが、24時間の間隔の後に与えられた第二の用量に続く胃のpH値の経過の変化は、h.ピロリにとって致命的である。 図3は、ppiの単回投与後のオメプラゾール血漿濃度および胃管腔pHを、8時間ごとまたは24時間ごとのいずれかの後の二つの投与の効果と比較して示している。

PPI投与は、毎日一度Hの垂直方向を乱した。 ピロリ菌は、酸抑制の複雑な時間経過を通じて最も可能性が高く、それによってガイド重炭酸塩依存性粘液pH勾配を破壊する。 胃粘液中の誘導勾配を失うヘリコバクター-ピロリ菌は、粘液層全体に広がり、内腔に広がる(19)。 実際のpHに応じて、内腔内のペプシンCの残りの活性は、h.ピロリ運動性の喪失を引き起こし(17,18)、細菌は回復不能に失われ、細菌負荷が減少する。 対照的に,胃p hが中和されたままである短い時間間隔での二つの後続のPPI投与は,h.pylori配向に影響を及ぼさなかった。 したがって,細菌の配向に特に致命的であった胃内腔p hの時間経過は,最後のPPI投与後の酸分泌の回復および次の投与後の急速な中和によって特徴付けられた。 これらの実験データは、PPI投与の低用量(2)または低頻度(5)が改善または不変の根絶率をもたらすという顕著な臨床観察と一致している。

我々は、反復的なオメプラゾール投与は、すべての24時間は、細菌の向きを損なう胃酸分泌の複雑な変化を引き起こすと結論付けています。 PPI投与の治療スキームはh.pylori感染の効率的な治癒に重要であり,さらなる臨床検査を必要とする所見であることを示した。

1.

ppi注射後のオメプラゾール血漿濃度および胃内腔pHの経過。 オメプラゾール血漿濃度(緑色の線; 高圧液体クロマトグラフィーによって測定される)および胃の内腔pHの変更(赤および青ライン)はモンゴルのスナネズミのオメプラゾールのi.p.注入の後で オメプラゾールは、投与後1時間未満以内に排除された。 胃管腔pHの中和は、最初にコーパス領域で検出可能であり、i.p.注射後15-20分を開始し、前庭領域に拡張し、ほぼ7の胃pHに達した。 内腔pHはオメプラゾール投与後3時間減少し始め、12時間以内に酸分泌が回復した。

図1.1.1. 2.

通常の条件下およびオメプラゾール投与後の粘液内のh.pyloriの空間的整列。 示されているのは、1,400-rsp、900倍の倍率でh.ピロリ感染したモンゴルのスナネズミの横粘膜粘液である。 パネルBは、別の上に横たわっている三つの焦点面のデジタル追加です。 粘膜表面の上皮細胞は、顕微鏡写真の底部に見える。 (A)未処理動物では、細菌は、0〜2 5μ mの距離内で、細胞表面に平行に移動した。 (B)PPI投与の2日後、1日1回、細菌は、それらの選別された整列を失い、粘液層全体に広がった。

図1.1.1. 3.

オメプラゾール血漿濃度、胃内腔pH、および異なる治療スキームに従って細菌の配向に及ぼす影響。 オメプラゾール血漿濃度(緑色の線)および胃内腔pH(青色の線)の経過は、10μ mオメプラゾールのピーク血漿濃度に続いて示されている。 (A)8時間の間隔でオメプラゾールの投与は、長期的な中和を引き起こし、細菌の配向に影響を与えなかった。 (B)投与後24時間の間隔に続いて、酸分泌が回復し、オメプラゾールの第二の用量は、細菌の配向の損失を誘導し、胃内腔の急速なreneutralizationにつながった。 (C)PPIの第二用量を溶媒で置換したとき,h.pyloriの配向は影響を受けなかった。

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表1.

PPI投与の異なるスキームの後に異なる粘液層内で観察された細菌の数

謝辞

この研究はHeinrich und Alma Vogelsang Stiftungによって部分的に支持されました。

私たちは、競合する利益は存在しないことを宣言します。

脚注

    • 2009年2月4日に発売された。
    • は2009年4月5日に修正のために返却された。
    • は2009年5月23日に承認されました。
  • Copyright©2009American Society for Microbiology
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