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Obeticholic酸:過去、現在、および未来か。

obeticholic acid(oca)nafld/nashおよびPBCの臨床開発タイムラインobeticholic acid(OCA)の発見および概念実証から、原発性胆道胆管炎(PBC)の臨床試験および承認を通じて、NASHの進行中の試験に

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2020年のObeticholic Acid NASHの承認遅延

コロナウイルスのパンデミックにより、FDAの規制当局の承認プロセスが中断され、2つの抗感染薬、ヒドロキシクロロキンとレムデシビルが生物医学メディアのスポットライトに戻った。 しかし、3月以前には、別の有名な薬が2020年の最もホットな製薬の話題になっていました-obeticholic酸。

インターセプト医薬品のOCA(Ocaliva;INT-747; 6α-エチル-チェノデオキシコール酸)は、まれな自己免疫疾患の原発性胆道胆管炎(PBC)を治療するために、すでに2016年の承認を誇っています。 FDA諮問委員会(AdCom)は、ライフスタイルや食事によって強く影響を受けたはるかに一般的な病気である非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の使用を検討するために26日に招集される予定であった。 インターセプトは、ocaが強力な暫定第3相試験結果に基づいて加速タイムライン上で新薬承認(NDA)を受け取ると確信していた。

パンデミックが悪化したため、AdComの審議は延期され、月下旬に再延期された。 29日、インターセプトは、長期的な安全性とエンドポイントのデータが報告されるまで、AdComを招集することなく、NDAの決定が効果的に再定義されていると報告した。

この記事では、原発性胆道胆管炎(PBC)の承認を通じて、OCA開発の背景をカバーし、現在進行中のNASH試験とFDAレビューに、この決定までのリードを見ていきます。

非アルコール性脂肪肝疾患、胆汁酸、ファルネソイドX受容体

非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)は、アルコール消費やウイルス感染などの肝疾患の特定の原因 これは、de novo lipogenesisの増加および脂肪酸の酸化および/または輸送の障害の結果として生じる。 NAFLDはNASHに進むことができます:進行性肝線維症によって引き起こされる肝臓組織の瘢痕化、最終的には肝硬変および肝臓癌につながる可能性があ NAFLDとNASHの世界的な有病率は、それぞれ25%と3-5%と推定されています。 製薬会社は、有利な市場で現金化するためにNAFLD/NASHのための最初の承認された薬を熱い追求しています。

胆汁酸は、肝臓からの排泄を助けるためにコレステロールから産生されます。 天然洗剤として、それらは小腸の食餌療法の脂質の消化力を援助する。 それらはまたfarnesoid-Xの受容器(FXR)のような活動化の細胞の受容器を通したステロールのホルモンとして、作用します。 Fxrの元の性格描写そして名前はsupraphysiologicalレベルで分子farnesoidだけ結合するので、欠陥がありました;胆汁酸によるagonismが生理学的な集中で起こることが後に示され FXRは、コレステロールからの胆汁酸のさらなる合成を抑制し、肝細胞からのそれらの輸送を促進する。

FXRは、代謝および肝臓疾患の魅力的な治療標的となる他の役割を持っています。 これは、ステロール応答要素結合タンパク質1(SREBP-1)、肝臓の脂肪形成の重要なレギュレータを抑制するシグナル伝達カスケードをトリガします。 これは脂肪酸の酸化を促進し、レバー lipogenesisを減らすことによって肝臓の脂質の蓄積を防ぎます。 FXRはまた、肝星細胞における線維活性の重要な抑制因子である短いヘテロ二量体タンパク質を活性化する。

OCAの発見と初期の特性評価

内因性胆汁酸であるchenodeoxycholic acidの一連の半合成類似体がPellicciari etによって生成されます。 アル ペルージャ大学で 一つの傑出した、6α-エチル-チェノデオキシコール酸は、強い選択性を持つ、その親よりもほぼ100倍大きいFXR活性化効力を示しています。 それはまた病気の動物モデルの肝臓の壊死そしてcholestasisに対して保護です。

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インターセプト医薬品の作成と初期の概念実証研究

Pellicciari教授は、2002年にInterceptを発見し、FXRアゴニズムの治療理論的根拠を実証し、INT-747を進歩させ、胆汁酸化学とFXR生物学に特化した治療研究プログラムを開発するのに役立つ。

INT-747は、糖尿病、肥満、およびNAFLDのモデルにおける生化学的およびホルモン機能不全の逆転を含む、多くの成功した前臨床研究成果を提供しています:

  • zucker脂肪ラットにおけるインスリン感受性の回復と循環グルコースおよび遊離脂肪酸の減少
  • 高脂肪食におけるウサギのグルコース不耐症の改善と内臓脂肪の減少
  • 西洋食の糖尿病マウスにおける循環総コレステロールおよびLDLコレステロールの減少、および腎機能障害の改善

INT-747もまた、肝臓の変性プロセスを直接抑制する。線維症:

  • 脂肪および糖新生遺伝子の肝臓発現を減少させ、脂肪症および組織病理学を減衰させる
  • 肝星細胞におけるコラーゲン遺伝子発現を減少させ、胆管結紮のラットモデルにおける肝線維形成を防止する

第1相研究

2006年、INT-747は以下のようになる。診療所に入る最初のfxrアゴニスト。 インターセプトは、第1a相経口単回用量忍容性試験の正常な完了を発表し、健康なボランティアで第1b相に進みます。 インターセプトは、PBCおよび他の肝疾患を有する患者の臨床研究に進むことを意図して、エクイティ-ファイナンスで$41Mを閉じます。

早期第2相試験:PBCおよびNAFLD

2007年、INT-747は、PBCの治療のためにFDAによって孤児の指定を付与されました。 この自己免疫疾患は、肝胆管の破壊および肝臓における胆汁の蓄積を特徴とし、炎症、瘢痕化および肝硬変を引き起こす。 インターセプトは、three25Mの価値エクイティ-ファイナンスの追加ラウンドを確保し、三相2試験の募集を開始するのに役立ちます。 二つの研究は、PBCを持つ個人に焦点を当て、第三は推定NAFLDを持つ2型糖尿病患者を募集しています。

フェーズ2PBCの結果は非常に良好です。 12週に、10から50mgまで及ぶINT-747の毎日の口頭線量はかなりPBCの患者のレバー傷害のレベルの血清のマーカーを減らします。 これらには、一次エンドポイントのアルカリホスファターゼ(ALP)、二次エンドポイントのyglutamyl transpeptidase(GGT)およびalanine aminotransferase(ALT)が含まれる。 INT-747は単独療法としてそして既に対等な結果のursodeoxycholic酸療法を、受け取っている患者でテストされます。 INT-747は12か月の開いたラベル延長の間によく容認されます;報告される共通の不利な反作用は既にPBCの共通の徴候のpruritisです。

6週間の糖尿病性NAFLD試験でも、インスリンに対する有意な感作およびGGTおよびALTの減少を含む有望な結果が得られた。 重要な減量はグループに投薬する50mgで達成されます。 フェーズ2の試験からの組み合わせの肯定的な結果は、インターセプトがQ25MシリーズBの資金調達を確保することを可能にしますQ1 2010のキック

フェーズ2b以降: NASHとPbc

インターセプトは、INT-747(現在はOCAとして知られている)の第2段階と第3段階の試験への移行を開始します。 2011年3月、Nash治療試験におけるファルネソイドX受容体リガンドObeticholic Acid(FLINT、2b)は、nashの生検で確認された証拠を有する患者の募集を開始した。 2012年12月、原発性胆汁性肝硬変(POISE)患者におけるオベチコリン酸の第3相試験は、生検で確認されたPBC診断を受けた患者の募集を開始した。

トライアル打ち上げの間、Interceptはライセンスと資金調達に関するいくつかの重要な発表を行います。 日本の大日本住基ファーマ株式会社との間でライセンス契約を締結しました。 日本と中国でOCAを開発-商品化するために鍛造されています。 シリーズCの資金調達で$30Mは、2012年の八月に確保され、密接に最初の公募のための登録が続いています。

フリント試験では、患者にプラセボまたは25mgのOCAの毎日の経口用量を与えられる。 この試験は、最終的には、表向きは肯定的な結果に基づいて、72週間で早期に終了する。 主な成果目標が報告されています: 生検NAFLD活性スコア(NAS)の少なくとも2ポイント(8ポイントスケール)の低下は、プラセボ群の21%と比較して、OCA患者の45%で確認されています。 NASスコアリングシステムのすべての基準で改善が見られます。 インターセプトは後に、ポストホック分析は、線維症の段階、共病的な2型糖尿病、インスリン抵抗性および肥満を含む疾患進行の危険因子において有意なOCA群応答率を示したことを発表した。

2014年1月9日、FLINT試験の肯定的な結果が発表された。 インターセプトの株式は一晩$72から4 497にジャンプします。 10月に市場が閉じた後、国立糖尿病-消化器腎疾患研究所は、ocaグループの間で有意な脂質異常が観察されたことを開示する珍しいステップを取ります。 これにより、株式は一株当たり$200で低迷する原因となります。 Interceptがこれらの調査結果を開示しなかったことは、Interceptとその株主との間の大規模な和解のためのテーブルを設定します。

さらに重要なことに、脂質異常の文書化は、安全上の懸念の長引く幽霊を確立します。 フォローアップの監視の調査はFLINTの試験のOCA療法が小さいVLDLの粒子、大きく、小さいLDLの粒子、および12週にHDLの粒子の減少の増加と関連付けられたこと これらのリポタンパク質濃度は、薬物中止後24週間のベースライン値に戻り、OCAはNASH療法のために安全であるためにスタチンと組み合わせて処方する必

12ヶ月間のPOISE試験では、患者にプラセボ、1日10mgのOCA経口投与、または10mgに向けて滴定する5mgを投与する。 主な成果目標は堅牢に達成されています。 ALPおよびビリルビンの非常に重要な減少、肝臓病の代理の表示器は、わずか2週以内に達成されます。 利点は線量依存して、偽薬の患者に12か月の開いたラベル延長のOCAの処置に移されるとき与えられます。 GGT、ALT、およびASTの削減を含む、他の二次エンドポイントも満たされています。

NASHのフェーズ3およびPBCの承認

2015年1月、Interceptは、OCAがNASHの治療についてFDAから「breakthrough therapy designation」を取得したことを発表しました。 これは、フリントを含む第2相試験の強さに基づいています。 この指定は、深刻なまたは生命を脅かす満たされていない医療ニーズのための新薬の迅速な開発とレビューを可能にします。

Interceptは、Obeticholic Acid治療(再生)の線維症によるNASHへの影響を評価するための第3相NASH試験:無作為化グローバル第3相試験の募集を発表しました。 この研究は大きく、最終的には2480の参加者を登録し、ステージ2または3の線維症を有するNASH被験者を含む。 主要なアウトカムの目標は、線維症の病期分類の一点による改善および/またはNASスコアの二点による改善であり、他のものを悪化させることはない。 中間評価日は72週間に設定されています。

FDAは、2016年5月にPBCの治療のためのocaへの承認を加速させました。 それは商業名前Ocaliva®の下で市場に入ります。 生存、肝硬変への進行、および他の治療に対する長期的な改善は、承認の時点では実証されていない。 PBC患者における5年間のOCA治療は、導管損傷、線維症、およびコラーゲン形態測定を含む疾患特徴の改善または安定化と関連している。

Oca治療中のリポタンパク質の管理を研究するためのフェーズ2が完了しました:脂質のモニタリング(対照)のためのObeticholic酸(OCA)とスタチンの組み合わせ。 これはLDLのOCA誘発の増加がatorvastatinと軽減することができ組合せが一般に安全、よく容認されることを示します。

しかし、すべてのニュースが良いわけではありません。 2017年9月、FDAは、Ocalivaの使用に関連する重篤な肝障害または死亡の報告に関する安全性発表を発行しています。 これらには、PBCおよび心血管疾患による肝障害の悪化の症例が含まれる。 切片は患者が二度週間基礎の代りに一度毎日間違って投薬されていることを決定し、問題は医者に指針に投薬するラベルを明白にしました。

Nda提出とAdCom延期

再生の中間結果が2019年9月に発表された。 InterceptはNASHの治療のためのNDAを提出し、OCAはこの適応のための第3相試験の主要なエンドポイントを満たす唯一の治験療法であると宣伝しています。 25mgでの投与は、nashの悪化なしに肝線維症の堅牢な改善(≧1段階)を実証することによって、主要エンドポイントを達成した(p=0.0002対プラセボ)。 NASH疾患活性の他の重要なマーカー(ALT、AST、GGT、ALP)も減少する。 しかし、NASスコアの改善は達成されていません。 さらに、25mg群の掻痒率は高い(プラセボ群では51%、プラセボ群では19%)。

FDAはNDAを受け入れ、加速目標行動日を2020年3月26日に設定し、その日より前に拘束力のないAdCom会議を開催する予定であると付け加えた。 26日、インターセプトは、緊急のCOVID19パンデミックがAdCom会議を9月に延期したことを発表した(以前に延期された日付から22日)。 再延期は無期限になります: インターセプトは29日、完全な回答書を受け取ったことを発表し、代理店はAdComを招集しないと述べ、OCAの予測された利益はNASHの承認の加速を支援する潜在的なリスクを十分に上回るものではないと判断した。 Interceptは、研究の長期的な成果フェーズを継続するために、REGENERATEから追加の中間後のデータを提出することをお勧めします。

市場シェア

Ocalivaの現在の定価は、PBC患者あたり年間$79Kです。 シミュレーションは心配のこの新しい標準が処置の前の標準、ursodeoxycholic酸上の$63Kから$902KにPBCの処置の寿命の費用を高めると推定しました。 これは、OCAがより一般的なNASH患者集団の標準的な治療法になることができれば、多くの希望が降りてくる可能性がある値札である、品質調整された生 高いコスト、長引く安全上の懸念、および限られた患者プールにもかかわらず、Ocalivaの通期の売上高は177.8百万ドルで2018、および129.2百万ドルで2017でした。 ナッシュ市場の承認は、ほぼ確実にこれらの数字を数十億に押し込むでしょう。

オベチコリン酸の次は何ですか? そして、NASH医薬品開発市場の現状

OCAは、まだ私たちの最初のNASH治療のためのレースでフロントランナーと考えられていますが、利益が安全性の懸念を上回ることが示されるならば、承認のために長い遅延のためになるかもしれません。 インターセプトは、今後の道筋を議論するために、できるだけ早くFDAと会いたいと宣言しています。

インターセプトの挑戦者については:フィールドは混雑しているが、消耗は高い。 Genfitは、そのデュアルペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アゴニスト、elafibranorのための重要な第3相研究の失敗を発表しました。 この試験のフロップは、再生するための同様の目標の一次転帰と治療期間を有しており、効果的にelafibranorを失敗したNASH薬の墓地に降格させる。

その他の第3相候補には、ケモカイン受容体阻害剤であるAllerganのcenicrivirocが含まれ、q4で期待されるトップラインデータが含まれています。 Galmedは脂肪酸の胆汁酸の共役aramcholのための段階3/4の試験のための募集の段階にあります。 最後に、Madrigalは最近、12週間後の肝臓脂肪の減少を含む甲状腺ホルモン受容体γアゴニストresmetiromの予備データを掲載しました。

その間に、OCAは他の様々な代謝性疾患に対する第2/3相臨床試験を受けているか、または現在進行中であるが、NASHほど有利なものはないかもしれない。 これらには、門脈圧亢進症(PESTO)、胆汁酸下痢(OBADIAH)、原発性硬化性胆管炎(イソップ)が含まれる。 さらに、Interceptは最近、肝硬変と診断されたNASHの第3相試験(REVERSE)の登録を完了しました。

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