Articles

Obetikolsyre: Fortid, Nåtid og Fremtid?

obetikolsyre (oca) klinisk utviklingstidslinje for nafld/nash og PBCGjennomgå historien om obetikolsyre (OCA) fra oppdagelse og proof-of-concept, gjennom kliniske studier og godkjenning for primær biliær kolangitt (PBC), til den pågående studien FOR NASH.

×

2020 Obetikolsyre Nash-Godkjenningsforsinkelsen

koronaviruspandemien forstyrret FDA-regulatorisk godkjenningsprosess mens du stakk to antiinfeksjonsmidler, hydroksyklorokin Og remsdesivir, tilbake i biomedisinsk mediespotlight. Før Mars ble imidlertid et annet stort stoff blitt 2020s hotteste pharma-emne-obetikolsyre.

Avskjære Legemidler ‘ OCA (Ocaliva; INT-747; 6α – ethyl-chenodeoxycholsyre) har allerede en 2016-godkjenning for å behandle den sjeldne autoimmune sykdommen primær biliær kolangitt (PBC). FDA Advisory Committee (AdCom) var planlagt å samle 26.Mars for å gjennomgå bruken av ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH), en mye mer utbredt sykdom påvirket sterkt av livsstil og kosthold. Intercept var sikker PÅ AT OCA ville motta ny narkotikagodkjenning (NDA) på en akselerert tidslinje basert på sterke Foreløpige Fase 3-forsøksresultater; spekulanter forventet også en slam dunk-godkjenning av et først-i-indikasjon-stoff, med blockbuster-potensial for salg.

da pandemien forverret seg, ble adcom-overveielsene forsinket og forsinket til slutten av juni. Den 29. juni, til overraskelse for de fleste observatører, Rapporterte Intercept at nda-beslutningen ble effektivt omdefinert, uten å innkalle AdCom, til langsiktige sikkerhets-og endepunktdata kunne rapporteres.

I dette innlegget vil jeg se på ledelsen til denne beslutningen, som dekker bakgrunnen FOR OCA-utvikling, gjennom godkjenning for primær biliær kolangitt (PBC), og på dagens pågående nash-forsøk og FDA-gjennomgang.

Ikke-Alkoholisk Fettleversykdom, Gallesyrer Og Farnesoid X-Reseptoren

IKKE-Alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) er preget av akkumulering av leverfett i fravær av spesifikke årsaker til leversykdom, inkludert alkoholforbruk og virusinfeksjon. Dette skjer som et resultat av økt de novo lipogenese og nedsatt fettsyreoksydasjon og / eller transport. NAFLD kan gå videre TIL NASH: arrdannelse av levervev forårsaket av progressiv hepatisk fibrose, som til slutt kan føre til skrumplever og leverkreft. Globale prevalenser AV NAFLD og NASH er estimert til henholdsvis 25% og 3-5%. Farmasøytiske selskaper er i jakten på DET første godkjente stoffet FOR NAFLD / NASH å tjene penger på et lukrativt marked.

Gallsyrer produseres fra kolesterol for å hjelpe til med utskillelse fra leveren. Som naturlige vaskemidler hjelper de til med fordøyelsen av diettlipider i tynntarmen. De fungerer også som sterolhormoner ved å aktivere cellereseptorer, som farnesoid-X-reseptoren (FXR). Den opprinnelige karakterisering og navngiving AV FXR var feil, som det bare binder molekylet farnesoid på suprafysiologiske nivåer; det ble senere vist at agonisme av gallesyrer oppstår ved fysiologiske konsentrasjoner. FXR undertrykker ytterligere syntese av gallsyrer fra kolesterol, og fremmer transporten av hepatocytter.

FXR har andre roller som gjør DET til et tiltalende terapeutisk mål for metabolske og leversykdommer. Det utløser en signalkaskade som undertrykker sterolresponselementbindende protein 1 (SREBP-1), en nøkkelregulator for hepatisk lipogenese. Dette forhindrer hepatisk lipidakkumulering ved å fremme fettsyreoksydasjon og redusere leverlipogenese. FXR aktiverer Også Kort Heterodimerprotein, en viktig suppressor av fibrotisk aktivitet i hepatiske stellatceller.

Oppdagelse OG Tidlig Karakterisering AV OCA

en serie halvsyntetiske analoger av chenodeoxycholsyre, en endogen gallsyre, genereres av Pellicciari et. al. universitetet I Perugia. En standout, 6α-ethyl-chenodeoxycholsyre, viser en nesten 100 ganger større fxr-aktiverende styrke enn sin forelder, med sterk selektivitet. Det er også beskyttende mot levernekrose og kolestase i dyremodeller av sykdom.

 Oca Strukturer

×

Opprettelse Av Intercept Pharmaceuticals Og Tidlig Proof-Of-Concept Studier

Professor Pellicciari hjelper funnet Intercept i 2002 for å demonstrere den terapeutiske begrunnelsen FOR FXR agonisme, fremme INT-747, og utvikle en terapeutisk forskningsprogram dedikert til gallesyre kjemi OG FXR biologi.

INT-747 gir mange vellykkede prekliniske studieutfall, inkludert reversering av biokjemiske og hormonelle dysfunksjoner i modeller av diabetes, fedme og NAFLD:

  • Gjenoppretting av insulinfølsomhet og reduksjon av sirkulerende glukose og frie fettsyrer i zucker fettrotter
  • Forbedring av glukoseintoleranse og reduksjon av visceralt fett hos kaniner på høyt fett diett
  • Reduksjon av sirkulerende total-OG LDL-kolesterol, og forbedring av nyresvikt, hos diabetiske mus på Et Vestlig diett

INT-747 undertrykker også direkte degenerative prosesser som ligger til grunn for leverfibrose:

  • Redusere leveruttrykk av lipogene og glukoneogene gener, dempende steatose og histopatologi hos zucker fettrotter
  • Redusere kollagengenuttrykk i hepatiske stellatceller og forhindre hepatisk fibrogenese i en rottemodell av gallekanalligasjon

Fase 1-Studier

i 2006, INT-747 blir den første fxr-agonisten som går inn i klinikken. Intercept kunngjør vellykket gjennomføring Av Fase 1a oral enkeltdose tolerabilitetsstudier og fortsetter Til Fase 1b hos friske frivillige. Intercept stenger $41m i egenkapitalfinansiering med intensjon om å fortsette til kliniske studier hos pasienter med PBC og andre leversykdommer.

Tidlig Fase 2 Studier: PBC og NAFLD

I 2007 er int-747 gitt orphan betegnelse AV FDA for behandling AV PBC. Denne autoimmune sykdommen er preget av ødeleggelse av levergallekanaler og akkumulering av galle i leveren, noe som fører til betennelse, arrdannelse og skrumplever. Intercept sikrer en ekstra runde egenkapitalfinansiering verdt $ 25m, og bidrar til å starte rekruttering til Tre Fase 2-forsøk. To studier fokuserer på personer MED PBC, mens den tredje rekrutterer Type 2 diabetespasienter med antatt NAFLD.

Fase 2 pbc-resultatene er svært gunstige. Over 12 uker, daglige orale doser AV INT-747, som strekker seg fra 10 til 50 mg, reduserer nivåene serummarkører for leverskade betydelig hos PBC-pasienter. Disse inkluderer primære endepunkter alkalisk fosfatase( ALP), og sekundære yglutamyltranspeptidase (GGT) og alaninaminotransferase (ALAT). INT-747 er testet som monoterapi og hos pasienter som allerede får behandling med ursodeoksykolsyre, med sammenlignbare resultater. INT-747 tolereres godt i løpet av en 12 måneders åpen forlengelse; den vanligste rapporterte bivirkningen er pruritus, som allerede er et vanlig symptom på PBC.

den seks ukers diabetiske NAFLD-studien gir også lovende resultater, inkludert signifikant sensibilisering mot insulin og reduksjoner I GGT og ALT. Signifikant vekttap oppnås i doseringsgruppen på 50 mg. De kombinerte positive resultatene fra Fase 2-forsøkene gjør Det mulig For Intercept å sikre $25m Serie B-finansiering for å sparke Q1 2010.

Fase 2b Og Videre: NASH og PBC

Intercept begynner å flytte INT-747, nå kjent som OCA, inn I Fase 2b og 3 studier. I Mars 2011 Begynner Farnesoid X-Reseptor Ligand Obetikolsyre I Nash Treatment Trial (FLINT, 2b) å rekruttere pasienter med biopsi-bekreftet bevis på NASH. I desember 2012 Begynner Fase 3-Studien Av Obetikolsyre Hos Pasienter Med Primær Biliær Cirrhose (POISE) å rekruttere pasienter med biopsi-bekreftede pbc-diagnoser.

Mellom prøveoppstart gjør Intercept flere viktige kunngjøringer om lisensiering og finansiering. En ut-lisensavtale med Japans Dainippon Sumimoto Pharma Co. er smidd for å utvikle OG kommersialisere OCA I Japan og Kina. $30m i Serie c finansiering er sikret i August 2012, og er tett fulgt av registrering for en innledende offentlig tilbud.

i FLINT-studien får pasienter placebo eller daglige orale doser på 25 mg OCA. Forsøket avsluttes til slutt tidlig, på 72 uker, tilsynelatende basert på positive resultater. Primære utfallsmål rapporteres: en reduksjon i biopsiert NAFLD – Aktivitetscore (NAS) på minst to poeng (på en åttepunktsskala) bekreftes hos 45% av PASIENTENE på OCA, sammenlignet med 21% i placebogruppen. Forbedringer er sett på tvers av alle kriteriene I nas scoring system. Intercept kunngjør senere at post-hoc-analyser viste signifikante OCA – gruppens responsrater i risikofaktorer for sykdomsprogresjon, inkludert fibrosestadium, komorbid type 2 diabetes, insulinresistens og fedme.

Positive resultater FRA FLINT-forsøket blir annonsert 9.januar 2014. Intercept lager hopper fra $72 til $497 over natten. Etter at markedene stenger 10. januar, Tar National Institute Of Diabetes And Digestive Kidney Diseases det uvanlige trinnet med å avsløre at signifikante lipidabnormaliteter ble observert blant OCA-gruppen. Dette fører til at aksjen faller med $ 200 per aksje. Intercept unnlatelse av å avsløre disse funnene setter bordet for en massiv oppgjør mellom Intercept og dets aksjonærer.

enda viktigere, etablerer dokumentasjonen av lipidabnormaliteter et dvelende spekter av sikkerhetsproblemer. En oppfølgingsstudie viser at oca-terapi i FLINT-studien var assosiert med økning i små VLDL-partikler, store OG små LDL-partikler og en reduksjon I HDL-partikler ved 12 uker. Disse lipoproteinkonsentrasjonene gikk tilbake til baseline-verdier 24 uker etter seponering av legemidlet, og antyder at OCA kanskje må foreskrives i kombinasjon med statiner for å være trygt for nash-behandling.

i 12 måneders POISE-studien får pasientene placebo, daglige orale doser på 10 mg OCA eller 5 mg titrering mot 10 mg. Primære resultatmål er robust oppnådd. En svært signifikant reduksjon I alp og bilirubin, surrogatindikatorer for leversykdom, oppnås innen så lite som to uker. Fordelene er doseavhengige og gis til placebopasienter når de overføres til OCA-behandling i en 12 måneders åpen forlengelse. Andre sekundære endepunkter er også oppfylt, inkludert reduksjoner I GGT, ALAT og AST.

Fase 3 FOR NASH og Godkjenning FOR PBC

i januar 2015, Intercept kunngjør AT OCA mottar «gjennombrudd terapi betegnelse» FRA FDA for behandling AV NASH. Dette er basert på styrken av Fase 2-forsøkene, inkludert FLINT. Betegnelsen muliggjør rask utvikling og gjennomgang av nye legemidler for alvorlige eller livstruende udekkede medisinske behov.

Intercept kunngjør at De rekrutterer for Sin Fase 3 nash-studie: Randomisert Global Fase 3-Studie For Å Evaluere Virkningen PÅ NASH med Fibrose Av Obetikolsyrebehandling (REGENERERE). Denne studien er stor, og til slutt registrerer 2480 deltakere som omfatter nash-fag med stadium 2 eller 3 fibrose. Primære utfallsmål er forbedring av fibrose staging med ett punkt og / eller forbedring AV NAS score med to poeng, uten forverring av den andre. Foreløpig evalueringsdato er satt til 72 uker.

MED denne pivotale Fase 3 NASH-studien i verkene, FDA grants akselerert godkjenning TIL OCA for behandling AV PBC I Mai 2016. Den går inn i markedet under det kommersielle navnet Ocaliva®. Langsiktige forbedringer i overlevelse, progresjon til cirrhose og andre behandlinger er ikke påvist ved godkjenningstidspunktet. Disse vil til slutt bli bekreftet i 2019 etter avslutningen av den åpne forlengelsen av POISE: fem års OCA-behandling hos pasienter MED PBC er forbundet med forbedringer eller stabilisering av sykdomstrekk, inkludert ductulær skade, fibrose og kollagenmorfometri.

En Fase 2 er fullført for å studere håndtering av lipoproteiner under OCA-behandling: Kombinasjon Av Obetikolsyre (OCA) og Statiner For Overvåking Av Lipider (KONTROLL). Dette viser at OCA-indusert ØKNING I LDL kan reduseres med ATORVASTATIN, og kombinasjonen er generelt trygt og godt tolerert.

Ikke alle nyheter er gode,men. I September 2017 utsteder FDA en sikkerhetsmelding om rapporter om alvorlig leverskade eller død forbundet med Ocaliva bruk. Disse inkluderer tilfeller av forverring av nedsatt leverfunksjon på GRUNN AV PBC og kardiovaskulær sykdom. Intercept bestemmer pasienter blir feil dosert på en gang daglig i stedet for to ganger ukentlig basis og problemer avklart etikett dosering retningslinjer til leger.

NDA-Arkivering Og Adcom-Utsettelse

Positive foreløpige resultater av REGENERERE blir annonsert i September 2019. Intercept arkiverer EN NDA for behandling AV NASH, og hevder AT OCA er den eneste undersøkelsesbehandlingen som oppfyller det primære endepunktet i En Fase 3-studie for denne indikasjonen. Dosering ved 25 mg oppnådde det primære endepunktet ved å demonstrere robust forbedring av leverfibrose (ved ≥1 stadium) uten forverring AV NASH (p=0,0002 vs placebo). Andre viktige markører FOR NASH sykdomsaktivitet (ALT, AST, GGT, ALP) reduseres også. Nas score forbedring er imidlertid ikke oppnådd. I tillegg er prurittratene i 25 mg-gruppen høye (51%, mot 19% i placebogruppen).

FDA aksepterer NDA og setter en akselerert målaksjonsdato 26. Mars 2020, og legger til at DEN planlegger å ha et ikke-bindende AdCom-møte før den datoen. Den 26. Mars kunngjør Intercept at DEN fremvoksende COVID19-pandemien har forsinket AdCom-møtet til 9. juni (fra en tidligere forsinket dato den 22.April). Redelay blir ubestemt: Intercept kunngjør juni 29 at de har mottatt et komplett svarbrev, sier Byrået vil ikke innkalle AdCom, og har fastslått at den forventede fordelen AV OCA ikke tilstrekkelig oppveier de potensielle risikoene for å støtte akselerert godkjenning FOR NASH. Intercept anbefales å sende inn ytterligere data etter interimperioden FRA REGENERATE for å fortsette den langsiktige utfallsfasen av studien.

Markedsandel

gjeldende listepris for Ocaliva er $79k per pbc pasient per år. En simulering anslått at denne nye standarden på omsorg øker levetidskostnaden FOR PBC-behandling fra $63k TIL $902k over den forrige behandlingsstandarden, ursodeoxycholsyre. Dette betyr en bratt tur på $473k per kvalitetsjustert livsår oppnådd, en prislapp mange håp kan komme ned hvis OCA kan bli en standardbehandling for DEN mer utbredte nash-pasientpopulasjonen. Til tross for høye kostnader, dvelende sikkerhetsproblemer og begrenset pasientbasseng, Var Ocaliva nettosalg for Hele Året $177.8 millioner i 2018 og $129.2 millioner i 2017. Godkjenning FOR nash-markedet vil nesten helt sikkert presse disse tallene inn i milliarder.

Hva Er Neste For Obetikolsyre? Og Nåværende Tilstand av Nash Drug Development Market

OCA anses fortsatt som frontrunner i løpet av vår første nash therapeutic, men kan være i lang forsinkelse for godkjenning, hvis fordelene kan vises å oppveie sikkerhetsproblemer. Intercept har erklært at det ønsker å møte FDA så snart som mulig for å diskutere en vei fremover.

Når Det gjelder Intercepts utfordrere: feltet er overfylt, men slitasje er høyt. Aksjonærer kan ta trøst i ulykker av den tidligere oppfattet runnerup: Genfit annonsert pivotal Fase 3 studie svikt for sin dual peroxisome proliferator-aktivert reseptor agonist, elafibranor. Floppen i denne studien, som hadde lignende mål primære utfall og behandling varighet FOR Å REGENERERE, effektivt relegates elafibranor til kirkegården av mislykkede nash narkotika.

Andre Fase 3-aspiranter inkluderer Allergans cenicriviroc, en kjemokinreseptorhemmer; toplinedata forventet I Q4. Galmed er i rekrutteringsstadier for En Fase 3 / 4-prøve for deres fettsyre gallsyrekonjugat aramchol. Endelig la Madrigal nylig ut foreløpige data for deres thyreoideahormonreseptorß agonist resmetirom, inkludert reduksjon i leverfett etter 12 uker.

I mellomtiden har OCA gjennomgått, Eller er for Tiden i, Fase 2 / 3 kliniske studier for en rekke andre metabolske sykdommer, men ingen kan være like lukrative som NASH. Disse inkluderer portal hypertensjon (PESTO), gallsyre diare (OBADIAH), primær skleroserende kolangitt (AESOP). I Tillegg Har Intercept nylig fullført innmelding for En Fase 3-studie FOR NASH med diagnostisert cirrhosis (REVERS).

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert.