Articles

Spesifikke Terapeutiske Ordninger Av Omeprazol Påvirker Orienteringen Av Helicobacter pylori

ABSTRAKT

Inntil nå har det vært uklart hvordan protonpumpehemmere (ppi) støtter helicobacter pylori-terapi. Vi testet om PPI omeprazol virker på den romlige orienteringen Av h. pylori i mageslimet av infiserte mongolske gerbils. Etter gjentatt PPI-administrasjon en gang daglig, men ikke etter enkeltdoser eller administrasjon hver 8. time, endret den bakterielle romlige fordelingen, noe som indikerer tap av orientering. Derfor kan det terapeutiske skjemaet FOR ppi-administrering påvirke effektiviteten av behandlingen.

magepatogenet Helicobacter pylori infiserer omtrent halvparten av alle mennesker (15, 22) og forårsaker sår (14) og gastrisk adenokarsinom (4, 7). For å kurere h. pylori-infeksjon, brukes en kombinert behandling med antibiotika og en protonpumpehemmer (ppi) for magesyreundertrykkelse. Til tross for hyppig administrasjon i konvensjonelle trippelterapier (12) og de sekvensielle terapiene som for tiden utvikles (8, 9, 13, 23), effekten Av Ppi i terapi for denne infeksjonen er dårlig forstått. Et funn av stor betydning var at kombinert BEHANDLING med PPI fører til økt konsentrasjon av det regelmessig brukte antibiotikaklaritromycin i mageslimet (11). På grunn av den gjensidige reguleringen av syre – og slimutskillelse, kan EN PPI redusere slimutskillelsen (10). Når det gjelder stoffer med lav gastrisk clearance, kan redusert slimutskillelse etter administrering av EN PPI øke konsentrasjonene i slimet. Denne observasjonen forklarer imidlertid ikke Virkningsmekanismen til Ppi, siden antibiotiske ordninger uten makrolidklaritromycin (ved bruk av f. eks. det dypt penetrerende fluorokinolonmoksifloksacin ) er like effektive.

Derfor testet Vi den nye hypotesen om at den representative PPI omeprazol kan virke på den romlige orienteringen Av h. pylori i mageslimet. Vi etablerte en kronisk H. pylori SS1 infeksjon i mongolsk gerbil, meriones unguicu-latus(Hsd: MON) (Harlan Og Winkelmann, Indianapolis, IN); administrert enkle og repeterende doser av omeprazol; og studerte effekten på bakteriell tetthet og distribusjon i mageslimlaget. Enkeltdoser på opptil 20 µ omeprazol ble administrert ved intraperitoneal (i.p.) perfusjon, som fungerte som dialyse. Gjentatte doser på 10 µ omeprazol ble injisert i. p. under en kort inhalasjon av anestesi. Figur 1 viser plasmakonsentrasjonen av omeprazol og ph i magesekken etter i.p. administrasjon av 20 µ omeprazol(for detaljer, se tilleggsmateriale).

etter siste injeksjon ble bakteriefordelingen i slimet målt i nanoliterprøver av slim fra antrumområdet for å bestemme antall koloniserende bakterier. Ved bruk av digital mikroskopisk avbildning var det mulig å rekonstruere bakteriefordelingen med hensyn til vevsoverflaten som tidligere beskrevet (19, 21).

antall bakterier per nanoliter av slim observert i de forskjellige slimlagene etter forskjellige ordninger FOR ppi-administrasjon er vist i Tabell 1. Enkeltdoser på opp til 20 µ (35 µ/ml) omeprazol og to påfølgende doser på [email protected] (0,25 mg i.p.) gitt med intervaller på 8 timer påvirket ikke bakterieorienteringen. Nesten alle bakterier befant seg i det juxtamukosale slimlaget, med en større prosentandel i de første 15 µ over vevsoverflaten. Bakteriell tetthet og fordeling i de forskjellige slimlagene i disse gruppene var lik de ubehandlede kontrolldyrene. Dermed skjedde det ikke et tap av orientering.

administrering av 0,25 mg omeprazol to ganger med et intervall på 24 timer resulterte imidlertid i en redusert tetthet av bakterier som koloniserte det juxtamukosale slimlaget og en økning i tettheten av bakterier som koloniserte de sentrale og luminale slimlagene, noe som indikerer at bakteriene hadde spredt seg til disse mer luminale slimlagene (Tabell 1).

H. pylori bakterier er normalt funnet å være justert parallelt med hverandre og vev overflaten i juxtamucosal lag (Fig. 2A). Etter to påfølgende doser av Omeprazol en gang daglig ble Imidlertid h. pylori-bakterier fordelt over de juxtamukosale, sentrale og luminale slimlagene på en uarrangert måte (Fig. 2B).

Videre administrasjon av 0,25 mg omeprazol hver 24. time i opptil 5 dager resulterte i en kumulativ reduksjon av bakteriebelastningen til under 5% av koloniseringstettheten i juxtamukosalt slim observert i kontroller.

således påvirket Omeprazol orienteringen Av h. pylori bare når to eller flere doser ble administrert med intervaller på 24 timer, da bakteriens tetthet og fordeling i de juxtamukosale, sentrale og luminale slimlagene var signifikant forskjellige hos disse dyrene sammenlignet med dyrene behandlet med de andre skjemaene (se signifikansdata I Tabell SA2 i tilleggsmaterialet). Disse observasjonene kan skyldes en modifikasjon av den bikarbonatavhengige mucus pH-gradienten, som styrer h. pylori-orienteringen i mageslimlaget (19). På grunn av den kontinuerlige slimstrømmen forårsaket av slimutskillelse i kjertlene og nedbrytning på luminaloverflaten (20), er det nødvendig med en presis bakteriell orientering for å forhindre at h. pylori blir vertikalt feid bort i lumen. Ph-gradienten i slimlaget fra en sur lumen pH til en mer nøytral pH på epiteloverflaten genereres ved samtidig sekresjon av slim, bikarbonat og syre. H. pylori registrerer den lokale surheten til denne ph-gradienten ved å bruke kjemotakser-reseptoren TlpB (6) og videresender informasjonen til flagellarmotoren (3). Syreundertrykkelse av PPI kan endre bikarbonat-og pH-reguleringen i magesantrummet, noe som igjen vil forstyrre helicobacter-orienteringen. Interessant nok bidro verken en enkeltdose omeprazol eller to påfølgende doser administrert med korte tidsintervaller til tap av bakteriell orientering. Men når den andre(og videre) omeprazoldosen (e) ble gitt med jevne mellomrom på 24 h, ble det observert et tap av bakteriell orientering. Derfor virker ikke den langvarige nøytraliserte ph i magesekken etter en eller to doser administrert i et kortere intervall På helicobacter-orienteringen, mens endringene i løpet av gastrisk pH-verdier etter den andre dosen gitt etter et intervall på 24 timer, er fatale for h. pylori. Figur 3 viser plasmakonsentrasjonen av omeprazol og gastrisk luminal pH etter en enkeltdose PPI sammenlignet med effekten av to påfølgende administreringer enten hver 8. eller hver 24. time.

PPI-administrasjon en gang daglig forstyrret den vertikale orienteringen Av H. pylori, mest sannsynlig gjennom en kompleks tid løpet av syre undertrykkelse, og dermed ødelegge guiding bikarbonat-avhengig slim pH gradient. Helicobacter pylori bakterier som mister sin ledningsgradient i mageslimet sprer seg over hele slimlaget og inn i lumen (19). Avhengig av den faktiske pH, forårsaker gjenværende aktivitet av pepsin C i lumen et tap Av h. pylori-motilitet (17, 18), bakteriene er uopprettelig tapt, og bakteriebelastningen reduseres. I kontrast hadde to påfølgende ppi-administreringer i kortere tidsintervaller, hvor gastrisk pH forblir nøytralisert, ingen effekt På h. pylori-orienteringen. Derfor ble tiden for gastrisk lumen pH som var spesielt dødelig for bakteriell orientering preget av en gjenvinning av syresekresjon etter den siste ppi-dosen og en rask nøytralisering etter neste dose. Disse eksperimentelle dataene samsvarer med de bemerkelsesverdige kliniske observasjonene om at lavere doser (2) eller lavere frekvenser (5) AV ppi-administrasjon resulterer i forbedret eller uendret utrydding.

vi konkluderer med at gjentatt omeprazoladministrasjon hver 24. time forårsaker komplekse endringer i magesyresekresjon som svekker bakterieorienteringen. Dette funnet indikerer at den terapeutiske ordningen MED ppi-administrasjon kan være av betydning for en effektiv kur Av h. pylori-infeksjon, et funn som krever ytterligere klinisk undersøkelse.

FIG. 1.

Forløp av plasmakonsentrasjon av omeprazol og ph i gastrisk lumen etter ppi-injeksjon. Plasmakonsentrasjonen av omeprazol (grønn linje; målt ved høytrykks væskekromatografi) og endringene i gastrisk lumen pH (røde og blå linjer) vises etter en ip-injeksjon av omeprazol i den mongolske gerbilen. Omeprazol ble eliminert innen mindre enn 1 time etter administrering. Nøytraliseringen av gastrisk lumen pH, først detekterbar i corpus-regionen, begynte 15 til 20 min etter i.p. injeksjon, utvidet til antrum-regionen, og nådde en gastrisk pH på nesten 7. Luminal pH begynte å synke 3 timer etter administrering av omeprazol, og innen 12 timer gjenvunnet syresekresjonen.

FIG. 2.

Romlig justering Av h. pylori i slim under normale forhold og etter administrering av omeprazol. Vist er juxtamucosal slim Av H. pylori-infisert mongolsk gerbil ved en 1,400-rsp, 900-fold forstørrelse. Panel B er et digitalt tillegg av tre fokusplaner som ligger på en annen. Epitelceller i slimhinnen er synlige på bunnen av mikrografene. (A) hos ubehandlede dyr beveget bakteriene seg parallelt med celleoverflaten, innenfor en avstand på 0 til 25 µ. (B) Etter 2 dager MED ppi-administrasjon, en gang daglig, mistet bakteriene sin sorterte justering og spredte seg over hele slimlaget.

FIG. 3.

omeprazol plasmakonsentrasjon, gastrisk lumen pH, og effekt på bakteriell orientering etter ulike terapeutiske ordninger. Kursene i omeprazol plasmakonsentrasjon (grønn linje) og gastrisk lumen pH (blå linje) er vist etter en maksimal plasmakonsentrasjon på 10 µ omeprazol. (A) administrering av omeprazol i intervaller på 8 timer forårsaket en langvarig nøytralisering og hadde ingen effekt på bakteriell orientering. (B) etter et intervall på 24 timer etter administrering gjenvunnet syresekresjonen, og den andre dosen med omeprazol førte til en rask reneutralisering av magelumen, noe som førte til tap av bakteriell orientering. (C) når den andre dosen AV PPI ble erstattet med et løsningsmiddel, ble orienteringen Av h. pylori ikke påvirket.

Se denne tabellen:

  • vis inline
  • Vis popup
TABELL 1.

antall bakterier observert i forskjellige slimlag etter forskjellige ordninger FOR ppi-administrasjon

BEKREFTELSER

denne studien ble delvis støttet av Heinrich und Alma Vogelsang Stiftung.

vi erklærer at ingen konkurrerende interesser eksisterer.

FOTNOTER

    • Mottatt 4. februar 2009.
    • Returnert for endring 5. April 2009.
    • Akseptert 23 Mai 2009.
  • Copyright © 2009 American Society For Microbiology
  1. 1.↵
    Bago, P., A. Vcev, M. Tomic, M. Rozankovic, M. Marusic og J. Bago.2007. Høy utryddelsesgrad Av h. pylori med moxifloxacinbasert behandling: en randomisert kontrollert studie. Wien. Klin. Wochenschr.119:372-378.

  2. 2.↵
    Bazzoli, F., R. M. Zagari, P. Pozzato, S. Fossi, L. Ricciardiello, G. Nicolini, L. De Luca, D. Berretti, G. Alampi, C. Di Pietro, P. Morelli og E. Roda.2002. Low-dose lansoprazole and clarithromycin plus metronidazole vs. full-dose lansoprazole and clarithromycin plus amoxicillin for eradication of Helicobacter pylori infection. Aliment. Pharmacol. Ther.16:153-158.

  3. 3.↵
    Bren, A., and M. Eisenbach.2000. How signals are heard during bacterial chemotaxis: protein-protein interactions in sensory signal propagation. J. Bacteriol.182:6865-6873.

  4. 4.↵
    Brenner, H., V. Arndt, C. Stegmaier, H. Ziegler, and D. Rothenbacher.2004. Er Helicobacter pylori-infeksjon en nødvendig betingelse for noncardia gastrisk kreft? Er. J. Epidemiol.159:252-258.

  5. 5.↵
    choi, H. S., D. I. Park, S. J. Hwang, J. S. Park, H. J. Kim, Y. K. Cho, C. I. Sohn, W. K. Jeon og B. I. Kim.2007. Dobbeltdose, nye generasjons protonpumpehemmere forbedrer Ikke Helicobacter pylori-utryddelseshastigheten. Helicobacter12: 638-642.

  6. 6.↵
    Croxen, M. A., G. Sisson, R. Melano og P. S. Hoffman.2006. Helicobacter pylori chemotaxis receptor TlpB (HP0103) er nødvendig for pH-drosjer og for kolonisering av mageslimhinnen. J. Bakteriol.188:2656-2665.

  7. 7.↵
    Ekstraö, A. M., M. Held, L. E. Hansson, L. Engstrand og O. Nyren.2001. Helicobacter pylori i gastrisk kreft etablert Av CagA immunoblot som en markør for tidligere infeksjon. Gastroenterologi 121: 784-791.

  8. 8.↵
    Graham, D. Y., S. Abudayyeh, H. M. El-Zimaity, J. Hoffman, R. Reddy og A. R. Opekun.2006. Sekvensiell behandling ved bruk av høy dose esomeprazol-amoksicillin etterfulgt av gatifloxacin For helicobacter pylori-infeksjon. Aliment. Pharmacol. Ther.24:845-850.

  9. 9.↵
    Graham, D. Y., H. Lu og Y. Yamaoka.2008. Terapi For Helicobacter pylori-infeksjon kan forbedres: sekvensiell terapi og utover. Drugs68: 725-736.

  10. 10.↵
    Guslandi, M., M. Franceschi, L. Fanti, A. Pellegrini og A. Tittobello.1992. Omeprazol-induserte endringer i mageslimutskillelse. Metoder Finne. Exp. Clin. Pharmacol.14:219-223.

  11. 11.↵
    Gustavson, L. E., J. F. Kaiser, A. L. Edmonds, C. S. Locke, M. L. DeBartolo og D. W. Schneck.1995. Effekt av omeprazol på konsentrasjoner av klaritromycin i plasma og gastrisk vev ved steady state. Antimicrob. Agenter Chemother.39:2078-2083.

  12. 12.↵
    Hosking, S. W., T. K. Ling, M. Y. Yung, A. Cheng, S. C. Chung, J. W. Leung og A. K. Li.1992. Randomisert kontrollert studie av korttidsbehandling for å utrydde Helicobacter pylori hos pasienter med duodenalt sår. BMJ305:502-504.

  13. 13.↵
    Jafri, Ns, C. A. Hornung og C. W. Howden.2008. Meta-analyse: sekvensiell terapi synes å være bedre enn standard terapi For Helicobacter pylori-infeksjon hos pasienter som ikke er behandlet. Anne. Praktikant. Med.148:923-931.

  14. 14.↵
    Kuipers, E. J., J. C. Thijs og H. P. Festen.1995. Utbredelsen Av Helicobacter pylori i magesårssykdom. Aliment. Pharmacol. Ther.9 (Suppl. 2):59-69.

  15. 15.↵
    Matysiak-Budnik, T. og F. Megraud.1997. Epidemiologi Av Helicobacter pylori infeksjon med spesiell henvisning til faglig risiko. J. Physiol. Pharmacol.48 (Suppl. 4):3-17.

  16. 16.↵
    nista, E. C., M. Candelli, M. A. Zocco, I. A. Cazzato, F. Cremonini, V. Ojetti, M. Santoro, R. Finizio, G. Pignataro, G. Cammarota, G. Gasbarrini og A. Gasbarrini.2005. Moxifloxacinbaserte strategier for førstelinjebehandling Av Helicobacter pylori-infeksjon. Aliment. Pharmacol. Ther.21:1241-1247.

  17. 17.↵
    Schreiber, S., R. Bucker, C. Groll, M. Azevedo-Vethacke, P. Scheid, S. Han er en av de eldste i verden.2006. Gastrisk antibakteriell effektivitet er forskjellig for pepsin A Og C. Arch. Mikrobiol.184:335-340.

  18. 18.↵
    Schreiber, S., R. Bü, C. Groll, M. Baptista, D. Garten, P. Scheid, S. Friedrich, C. Josenhans og S. Suerbaum.2005. Raskt tap Av motilitet Av Helicobacter pylori i gastrisk lumen in vivo. Infisere. Immun.73:1584-1589.

  19. 19.↵
    Schreiber, S., M. Konradt, C. Groll, P. Scheid, G. Hanauer, H. O. Werling, C. Josenhans og S. Suerbaum.2004. Den romlige orienteringen Av Helicobacter pylori i mageslimet. Proc. Natl. Acad. Sci. USA101:5024-5029.

  20. 20.↵
    Schreiber, S. Og P. Scheid.1997. Mageslim av marsvin: protonbærer og diffusjonsbarriere. Er. J. Physiol.272: G63-G70.

  21. 21.↵
    Schreiber, S., M. Stü, C. Josenhans, P. Scheid og S. Suerbaum.1999. In vivo distribusjon Av Helicobacter felis i mageslim av musen: eksperimentell metode og resultater. Infisere. Immun.67:5151-5156.

  22. 22.↵
    Suerbaum, S. og P. Michetti.2002. Helicobacter pylori infeksjon. N. Engl. J. Med.347:1175-1186.

  23. 23.↵
    vaira, D., A. Zullo, N. Vakil, L. Gatta, C. Ricci, F. Perna, C. Hassan, V. Bernabucci, A. Tampieri og S. Morini.2007. Sekvensiell terapi versus standard trippel-medikamentell terapi For helicobacter pylori utrydding: en randomisert studie. Anne. Praktikant. Med.146:556-563.

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert.