Articles

specifieke therapeutische schema’ s van omeprazol beïnvloeden de oriëntatie van Helicobacter pylori

ABSTRACT

tot nu toe was het onduidelijk hoe protonpompremmers (PPI ‘ s) Helicobacter pylori therapie ondersteunen. We hebben getest of de PPI omeprazol werkt op de ruimtelijke oriëntatie van H. pylori in het maagslijm van geïnfecteerde Mongoolse gerbils. Na herhaalde PPI-toediening eenmaal daags, maar niet na eenmalige doses of toediening om de 8 uur, veranderde de bacteriële ruimtelijke verdeling, wat wijst op een verlies van oriëntatie. Daarom kan het therapeutische schema van PPI toediening de efficiëntie van de behandeling beïnvloeden.

de maagpathogeen Helicobacter pylori infecteert ongeveer de helft van alle mensen (15, 22) en veroorzaakt ulcera (14) en adenocarcinomen van de maag (4, 7). Om de H. pylori-infectie te genezen, wordt een gecombineerde behandeling met antibiotica en een protonpompremmer (PPI) voor maagzuuronderdrukking gebruikt. Ondanks frequente toediening in conventionele triple therapieën (12) en de sequentiële therapieën die momenteel worden ontwikkeld (8, 9, 13, 23), het effect van PPI ‘ s bij de behandeling van deze infectie is slecht begrepen. Een belangrijke bevinding was dat gecombineerde behandeling met een PPI een verhoogde concentratie van het regelmatig gebruikte antibioticum claritromycine in het maagslijm veroorzaakt (11). Door de onderling afhankelijke regulatie van zuur-en slijmsecretie kan een PPI de slijmsecretie verminderen (10). In het geval van stoffen met een lage maagklaring kan een verlaagde slijmsecretie na toediening van een PPI de concentraties in het slijm verhogen. Deze observatie verklaart echter niet het werkingsmechanisme van PPI ‘s, aangezien antibioticaschema’ s zonder de macrolide claritromycine (waarbij bijvoorbeeld de diep doordringende fluorochinolonmoxifloxacine wordt gebruikt ) even effectief zijn.

daarom hebben we de nieuwe hypothese getest dat het representatieve ppi omeprazol kan werken op de ruimtelijke oriëntatie van H. pylori binnen het maagslijmvlies. We hebben een chronische H. pylori SS1 infectie in de Mongoolse woestijnrat, Meriones unguicu-latus (HSD: MON) (Harlan en Winkelmann, Indianapolis, IN); toegediend enkelvoudige en repetitieve doses omeprazol; en bestudeerde het effect op de bacteriële dichtheid en distributie in de maagslijmlaag. Enkelvoudige doses tot 20 µM omeprazol werden toegediend via intraperitoneale (i.p.) perfusie, die als dialyse fungeerde. Herhaalde doses van 10 µM omeprazol werden i.p. geïnjecteerd tijdens een korte inhalatie van anesthesie. Figuur 1 toont de plasmaconcentratie van omeprazol en de pH van het maaglumen na i. p. toediening van 20 µM omeprazol (voor details, zie het aanvullende materiaal).

na de laatste injectie werd de verdeling van de bacteriën in het slijm gemeten in nanolitermonsters van slijm uit het antrumgebied om het aantal koloniserende bacteriën te bepalen. Door gebruik te maken van digitale microscopische beeldvorming was het mogelijk om de bacteriële verdeling ten opzichte van het weefseloppervlak te reconstrueren zoals eerder beschreven (19, 21).

het aantal bacteriën per nanoliter slijm waargenomen binnen de verschillende slijmlagen na verschillende schema ‘ s van PPI toediening zijn weergegeven in Tabel 1. Enkelvoudige doses tot 20 µM (35 µg/ml) omeprazol en twee daaropvolgende doses van 10 µM (0,25 mg i.p.) toegediend met intervallen van 8 uur hadden geen invloed op de bacteriële oriëntatie. Bijna alle bacteriën bevonden zich in de juxtamucosale slijmlaag, met een groter percentage in de eerste 15 µm boven het weefseloppervlak. De bacteriële dichtheid en distributie binnen de verschillende slijmlagen in deze groepen waren vergelijkbaar met die van de onbehandelde controledieren. Dus, een verlies van oriëntatie deed zich niet voor.

Echter, toediening van 0,25 mg omeprazol tweemaal met een interval van 24 uur resulteerde in een verminderde dichtheid van bacteriën koloniseren de juxtamucosal slijm laag en een toename in de dichtheid van bacteriën koloniseren de centrale en luminale slijm lagen, wat aangeeft dat de bacteriën verspreid hadden in deze meer luminale slijm lagen (Tabel 1).

H. pylori bacteriën worden gewoonlijk gevonden evenwijdig aan elkaar en het weefseloppervlak in de naast elkaar liggende laag (Fig. 2 bis). Na twee opeenvolgende doses omeprazol eenmaal daags werden de H. pylori-bacteriën echter op een niet-geregelde manier verdeeld over de lagen van het naast elkaar liggende, centrale en luminale slijm (Fig. 2B).

verdere toediening van 0,25 mg omeprazol om de 24 uur gedurende maximaal 5 dagen resulteerde in een cumulatieve vermindering van de bacteriële belasting tot minder dan 5% van de kolonisatiedichtheid in het naast elkaar liggende slijm waargenomen in de controlegroep.

derhalve beïnvloedde omeprazol de oriëntatie van H. pylori alleen wanneer twee of meer doses werden toegediend met intervallen van 24 uur, aangezien de bacteriële dichtheid en distributie in de lagen van het naast elkaar liggende, centrale en luminale slijm significant verschilden bij deze dieren in vergelijking met de dieren die met de andere schema ‘ s werden behandeld (zie significantiegegevens in Tabel SA2 in het aanvullende materiaal). Deze waarnemingen kunnen het gevolg zijn van een wijziging van de pH-gradiënt van bicarbonaat-afhankelijk slijm, die de oriëntatie van H. pylori in de maagslijmlaag leidt (19). Vanwege de continue slijmstroom die wordt veroorzaakt door slijmafscheiding in de klieren en degradatie op het luminale oppervlak (20), is een nauwkeurige bacteriële oriëntatie vereist om te voorkomen dat H. pylori verticaal weggevaagd wordt in het lumen. De pH-gradiënt in de slijmlaag van een zure lumen pH naar een meer neutrale pH op het epitheliale oppervlak wordt gegenereerd door de gelijktijdige secretie van slijm, bicarbonaat en zuur. H. pylori detecteert de lokale zuurgraad van deze pH-gradiënt door gebruik te maken van de chemotaxis receptor TlpB (6) en geeft de informatie door aan de flagellaire motor (3). Zuuronderdrukking door de PPI kan de bicarbonaat-en pH-Regulatie in het antrum van de maag veranderen, wat op zijn beurt de Helicobacter-oriëntatie zou verstoren. Interessant is dat noch een enkele dosis omeprazol, noch twee opeenvolgende doses die met korte tussenpozen werden toegediend, bijdroegen tot een verlies van bacteriële oriëntatie. Echter, wanneer de tweede(en volgende) omeprazol dosis (s) werd gegeven met een regelmatig interval van 24 uur, werd een verlies van bacteriële oriëntatie waargenomen. De langdurig geneutraliseerde pH van het maaglumen na één of twee doses die met een korter interval worden toegediend, heeft dus geen invloed op de oriëntatie van de Helicobacter, terwijl de veranderingen in het verloop van de pH van de maag na de tweede dosis die na een interval van 24 uur wordt gegeven, fataal zijn voor H. pylori. Figuur 3 toont de omeprazol plasmaconcentratie en de maagluminale pH na een enkele dosis PPI in vergelijking met het effect van twee volgende toedieningen om de 8 of om de 24 uur.

PPI toediening eenmaal daags verstoorde de verticale oriëntatie van H. pylori, hoogstwaarschijnlijk door een complex tijdsverloop van zuuronderdrukking, waardoor de pH-gradiënt van het leidende bicarbonaat-afhankelijke slijm wordt vernietigd. Helicobacter pylori bacteriën die hun geleidingsgradiënt in het maagslijm verliezen, verspreiden zich over de gehele slijmlaag en in het lumen (19). Afhankelijk van de werkelijke pH, de resterende activiteit van pepsine C in het lumen veroorzaakt een verlies van H. pylori motiliteit (17, 18), de bacteriën zijn onherstelbaar verloren, en de bacteriële belasting wordt verminderd. Twee daaropvolgende ppi-toedieningen in kortere tijdsintervallen, waarbij de pH van de maag geneutraliseerd bleef, hadden daarentegen geen effect op de H. pylori-oriëntatie. Daarom werd het tijdsverloop van de pH van het maaglumen, dat bijzonder fataal was voor bacteriële oriëntatie, gekenmerkt door een herstel van de zuursecretie na de laatste PPI-dosis en een snelle neutralisatie na de volgende dosis. Deze experimentele gegevens komen overeen met de opmerkelijke klinische waarnemingen dat lagere doses (2) of lagere frequenties (5) van PPI-toediening resulteren in verbeterde of onveranderde eradicatiepercentages.

we concluderen dat herhaalde toediening van omeprazol om de 24 uur complexe veranderingen in de maagzuursecretie veroorzaakt die de bacteriële oriëntatie aantasten. Deze bevinding geeft aan dat het therapeutische schema van PPI toediening van belang kan zijn voor een efficiënte genezing van H. pylori infectie, een bevinding die verder klinisch onderzoek vereist.

FIG. 1.

kuur van de plasmaconcentratie van omeprazol en de pH van het maaglumen na ppi-injectie. De plasmaconcentratie van omeprazol (groene lijn; gemeten met hogedrukvloeistofchromatografie) en de veranderingen in de pH van het maaglumen (rode en blauwe lijnen) worden getoond na een i.p. injectie van omeprazol in de Mongoolse woestijnrat. Omeprazol werd binnen minder dan 1 uur na toediening geëlimineerd. De neutralisatie van de pH van het maaglumen, die aanvankelijk in het corpus-gebied kon worden waargenomen, begon 15 tot 20 minuten na de i.p. – injectie, breidde zich uit tot het antrum-gebied en bereikte een pH van de maag van bijna 7. De luminale pH begon 3 uur na toediening van omeprazol te dalen en binnen 12 uur herstelde de zuursecretie zich.

FIG. 2.

ruimtelijke uitlijning van H. pylori in het slijm onder normale omstandigheden en na toediening van omeprazol. Getoond wordt het naast elkaar liggende slijm van de met H. pylori geïnfecteerde Mongoolse woestijnrat met een 1400-rsp, 900-voudige vergroting. Paneel B is een digitale toevoeging van drie focusvlakken die op een ander liggen. Epitheliale cellen van het mucosale oppervlak zijn zichtbaar aan de onderkant van de micrografen. A) bij onbehandelde dieren bewegen de bacteriën evenwijdig aan het cellulaire oppervlak, binnen een afstand van 0 tot 25 µm. (B) na 2 dagen toediening van PPI, eenmaal daags, verloren de bacteriën hun gesorteerde uitlijning en verspreidden ze zich over de gehele slijmlaag.

FIG. 3.

plasmaconcentratie van omeprazol, pH van het maaglumen en effect op bacteriële oriëntatie na verschillende therapeutische schema ‘ s. De kuren van omeprazol plasmaconcentratie (groene lijn) en maaglumen pH (blauwe lijn) worden getoond na een piekplasmaconcentratie van 10 µM omeprazol. (A) de toediening van omeprazol met intervallen van 8 uur veroorzaakte een langdurige neutralisatie en had geen effect op de bacteriële oriëntatie. B) na een interval van 24 uur na toediening herstelde de zuursecretie en de tweede dosis omeprazol leidde tot een snelle reneutralisatie van het maaglumen, waardoor de bacteriële oriëntatie werd verminderd. (C) toen de tweede dosis PPI werd vervangen door een oplosmiddel, werd de oriëntatie van H. pylori niet beïnvloed.

bekijk deze tabel:

  • View inline
  • View popup
tabel 1.

aantal bacteriën waargenomen binnen verschillende slijmlagen na verschillende schema ‘ s van PPI toediening

dankbetuigingen

deze studie werd gedeeltelijk ondersteund door de Heinrich und Alma Vogelsang Stiftung.

wij verklaren dat er geen concurrerende belangen bestaan.

voetnoten

    • ontvangen op 4 februari 2009.
    • geretourneerd voor wijziging 5 April 2009.
    • Aanvaard Op 23 Mei 2009.
  • Copyright © 2009 American Society for Microbiology
  1. 1.↵
    Bago, P., A. Vcev, M. Tomic, M. Rozankovic, M. Marusic, en J. Bago.2007. Hoge eradicatiegraad van H. pylori bij behandeling op basis van moxifloxacine: een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek. Wien. Klin. Wochenschr.119:372-378.

  2. 2.B
    Bazzoli, F., R. M. Zagari, P. Pozzato, S. Fossi, L. Ricciardiello, G. Nicolini, L. De Luca, D. Berretti, G. Alampi, C. Di Pietro, P. Morelli, en E. Roda.2002. Low-dose lansoprazole and clarithromycin plus metronidazole vs. full-dose lansoprazole and clarithromycin plus amoxicillin for eradication of Helicobacter pylori infection. Aliment. Pharmacol. Ther.16:153-158.

  3. 3.↵
    Bren, A., and M. Eisenbach.2000. How signals are heard during bacterial chemotaxis: protein-protein interactions in sensory signal propagation. J. Bacteriol.182:6865-6873.

  4. 4.↵
    Brenner, H., V. Arndt, C. Stegmaier, H. Ziegler, and D. Rothenbacher.2004. Is Helicobacter pylori infectie een noodzakelijke aandoening voor noncardia maagkanker? Is. J. Epidemiol.159:252-258.

  5. 5.↵
    Choi, H. S., D. I. Park, S. J. Hwang, J. S. Park, H. J. Kim, Y. K. Cho, C. I. Sohn, W. K. Jeon, en B. I. Kim.2007. Dubbele dosis protonpompremmers van de nieuwe generatie verbeteren de eradicatiesnelheid van Helicobacter pylori niet. Helicobacter12: 638-642.

  6. 6.Cro
    Croxen, M. A., G. Sisson, R. Melano, en P. S. Hoffman.2006. De Helicobacter pylori chemotaxis receptor TlpB (HP0103) is nodig voor pH taxi ‘ s en voor kolonisatie van het maagslijmvlies. J. Bacteriol.188:2656-2665.

  7. 7.Ek
    Ekström, A. M., M. Held, L. E. Hansson, L. Engstrand, en O. Nyren.2001. Helicobacter pylori in maagkanker vastgesteld door caga immunoblot als een marker van eerdere infectie. Gastroenterology121: 784-791.

  8. 8.Graham, D. Y., S. Abudayyeh, H. M. El-Zimaity, J. Hoffman, R. Reddy, en A. R. Opekun.2006. Sequentiële therapie met hoge dosis esomeprazol-amoxicilline gevolgd door gatifloxacine voor Helicobacter pylori infectie. Aliment. Farmacol. Ther.24:845-850.

  • 9.Graham
    Graham, D. Y., H. Lu en Y. Yamaoka.2008. Therapie voor Helicobacter pylori infectie kan verbeterd worden: sequentiële therapie en verder. Drugs68: 725-736.

  • 10.G
    Guslandi, M., M. Franceschi, L. Fanti, A. Pellegrini, en A. Tittobello.1992. Door omeprazol geïnduceerde veranderingen in de secretie van het maagslijm. Methoden Vinden. Exp. Clin. Farmacol.14:219-223.

  • 11.Gustavson, L. E., J. F. Kaiser, A. L. Edmonds, C. S. Locke, M. L. DeBartolo, en D. W. Schneck.1995. Effect van omeprazol op concentraties van claritromycine in plasma en maagweefsel in steady state. Antimicrob. Agenten Chemother.39:2078-2083.
  • 12.Hos
    Hosking, S. W., T. K. Ling, M. Y. Yung, A. Cheng, S. C. Chung, J. W. Leung, en A. K. Li.1992. Gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek naar kortdurende behandeling om Helicobacter pylori uit te roeien bij patiënten met ulcus duodeni. BMJ305: 502-504.

  • 13.Ja
    Jafri, N. S., C. A. Hornung, and C. W. Howden.2008. Meta-analyse: sequentiële therapie lijkt superieur aan de standaard therapie voor Helicobacter pylori infectie bij patiënten die nog niet behandeld zijn. Anne. Stagiair. Med.148:923-931.

  • 14.Kuipers, E. J., J. C. Thijs, and H. P. Festen.1995. De prevalentie van Helicobacter pylori bij ulcus pepticum. Aliment. Farmacol. Ther.9 (Suppl. 2):59-69.
  • 15.↵
    Matysiak-Budnik, T., en F. Megraud.1997. Epidemiologie van Helicobacter pylori infectie met speciale aandacht voor professioneel risico. J. Physiol. Farmacol.48(Suppl. 4):3-17.

  • 16.↵
    Nista, E. C., M. Candelli, M. A. Zocco, I. A. Cazzato, F. Cremonini, V. Ojetti, M. Santoro, R. Finizio, G. Pignataro, G. Cammarota, G. Gasbarrini, en A. Gasbarrini.2005. Moxifloxacine-gebaseerde strategieën voor eerstelijnsbehandeling van Helicobacter pylori-infectie. Aliment. Farmacol. Ther.21:1241-1247.

  • 17.Sch
    Schreiber, S., R. Bucker, C. Groll, M. Azevedo-Vethacke, P. Scheid, S. Gatermann, C. Josenhans, en S. Suerbaum.2006. Maag antibacteriële efficiëntie is anders voor pepsine A en C. Arch. Microbiol.184:335-340.

  • 18.Sch
    Schreiber, S., R. Bücker, C. Groll, M. Baptista, D. Garten, P. Scheid, S. Friedrich, C. Josenhans, en S. Suerbaum.2005. Snel verlies van motiliteit van Helicobacter pylori in het maaglumen in vivo. Infecteren. Immun.73:1584-1589.

  • 19.Sch
    Schreiber, S., M. Konradt, C. Groll, P. Scheid, G. Hanauer, H. O. Werling, C. Josenhans, en S. Suerbaum.2004. De ruimtelijke oriëntatie van Helicobacter pylori in het maagslijm. Proc. Natl. Acad. Sci. USA101: 5024-5029.

  • 20.↵
    Schreiber, S., en P. Scheid.1997. Maagslijm van het cavia: protondrager en diffusiebarrière. Is. J. Physiol.272: G63-G70.

  • 21.Sch
    Schreiber, S., M. Stüben, C. Josenhans, P. Scheid, en S. Suerbaum.1999. Distributie in vivo van Helicobacter felis in het maagslijm van de muis: experimentele methode en resultaten. Infecteren. Immun.67:5151-5156.

  • 22.Su
    Suerbaum, S., en P. Michetti.2002. Helicobacter pylori infectie. N. Engl. J. Med.347:1175-1186.

  • 23.V
    Vaira, D., A. Zullo, N. Vakil, L. Gatta, C. Ricci, F. Perna, C. Hassan, V. Bernabucci, A. Tampieri, en S. Morini.2007. Sequentiële therapie versus standaard Triple-medicamenteuze therapie voor Helicobacter pylori eradicatie: een gerandomiseerde studie. Anne. Stagiair. Med.146:556-563.

  • Geef een antwoord

    Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.