Articles

Obeticholsyra: tidigare, nuvarande och framtida?

obeticholsyra (oca) klinisk utvecklingstidslinje för nafld/nash och PBCgranska historien om obeticholsyra (OCA) från upptäckt och proof-of-concept, genom kliniska prövningar och godkännande för primär biliär kolangit (PBC), till dess pågående studie för NASH.

×

2020-Obeticholsyra NASH-Godkännandefördröjning

coronaviruspandemin störde FDA-godkännandeprocessen medan de stötte två antiinfektiva läkemedel, hydroxiklorokin och remsdesivir, tillbaka till den biomedicinska media-strålkastaren. Före mars blev emellertid ett annat anrikat läkemedel 2020: s hetaste läkemedelsämne-obeticholsyra.

Intercept Pharmaceuticals ’ OCA (Ocaliva; Int-747; 6 msk-etyl-chenodeoxikolsyra) har redan ett godkännande från 2016 för att behandla den sällsynta autoimmuna sjukdomen primär biliär kolangit (PBC). FDA Advisory Committee (AdCom) var planerad att sammankalla den 26 mars för att granska dess användning för nonalcoholic steatohepatitis (NASH), en mycket vanligare sjukdom som påverkas starkt av livsstil och kost. Intercept var övertygad om att OCA skulle få nytt läkemedelsgodkännande (NDA) på en accelererad tidslinje baserad på starka interimsfas 3-försöksresultat; spekulanter förväntade sig också ett slam dunk-godkännande av ett första läkemedel, med blockbuster potential för försäljning.

när pandemin förvärrades försenades Adcom-överläggningen och försenades till slutet av juni. I Juni 29, till överraskning för de flesta observatörer, Intercept rapporterade att nda-beslutet effektivt omdefererades, utan att sammankalla AdCom, tills data om långsiktig säkerhet och slutpunkter kunde rapporteras.

i det här inlägget tar jag en titt på ledningen till detta beslut, som täcker bakgrunden till Oca-utveckling, genom godkännande för primär biliär kolangit (PBC) och på de nuvarande pågående NASH-försöken och FDA-granskningen.

Nonalcoholic Fettleversjukdom, gallsyror och Farnesoid X-receptorn

Nonalcoholic fettleversjukdom (NAFLD) kännetecknas av ackumulering av leverfett i frånvaro av specifika orsaker till leversjukdom, inklusive alkoholkonsumtion och virusinfektion. Detta sker som ett resultat av ökad de novo lipogenes och nedsatt fettsyraoxidation och/eller transport. NAFLD kan gå vidare till NASH: ärrbildning i levervävnad orsakad av progressiv leverfibros, vilket i slutändan kan leda till cirros och levercancer. Globala prevalenser av NAFLD och NASH uppskattas till 25% respektive 3-5%. Läkemedelsföretag är i strävan efter det första godkända läkemedlet för NAFLD/NASH att tjäna pengar på en lukrativ marknad.

gallsyror produceras från kolesterol för att hjälpa till vid utsöndring från levern. Som naturliga tvättmedel hjälper de till att smälta dietlipider i tunntarmen. De fungerar också som sterolhormoner genom att aktivera cellreceptorer, såsom farnesoid-X-receptorn (FXR). Den ursprungliga karaktäriseringen och namngivningen av FXR var bristfällig, eftersom den bara binder molekylen farnesoid vid suprafysiologiska nivåer; det visades senare att agonism av gallsyror uppträder vid fysiologiska koncentrationer. FXR undertrycker ytterligare syntes av gallsyror från kolesterol och främjar deras transport ut ur hepatocyter.

FXR har andra roller som gör det till ett tilltalande terapeutiskt mål för metaboliska och leversjukdomar. Det utlöser en signalkaskad som undertrycker sterolresponselementbindande protein 1 (SREBP-1), en nyckelregulator för leverlipogenes. Detta förhindrar ackumulering av leverlipid genom att främja fettsyraoxidation och minska leverlipogenes. FXR aktiverar också kort Heterodimerprotein, en viktig suppressor av fibrotisk aktivitet i hepatiska stellatceller.

upptäckt och tidig karakterisering av OCA

en serie halvsyntetiska analoger av chenodeoxikolsyra, en endogen gallsyra, genereras av Pellicciari et. al. vid universitetet i Perugia. En standout, 6 msk-etyl-chenodeoxikolsyra, visar en nästan 100-faldig större FXR-aktiverande styrka än dess förälder, med stark selektivitet. Det är också skyddande mot levernekros och kolestas i djurmodeller av sjukdom.

 OCA-strukturer

×

skapande av Intercept Pharmaceuticals och tidiga proof-of-Concept-studier

Professor Pellicciari hjälper till att hitta Intercept 2002 för att visa den terapeutiska motiveringen för FXR-agonism, avancera INT-747 och utveckla ett terapeutiskt forskningsprogram dedikerat till gallsyrakemi och FXR-biologi.

INT-747 ger många framgångsrika prekliniska studieresultat, inklusive reversering av biokemiska och hormonella dysfunktioner i modeller av diabetes, fetma och NAFLD:

  • återställa insulinkänsligheten och minska cirkulerande glukos och fria fettsyror i Zucker feta råttor
  • förbättra glukosintolerans och minska visceralt fett hos kaniner på hög fetthalt
  • minska cirkulerande totalt och LDL-kolesterol, och förbättringar av njurdysfunktion, hos diabetiska möss på en västerländsk diet

INT-747 undertrycker också direkt degenerativa processer som ligger till grund för leverfibros:

  • reducerande leveruttryck av lipogena och glukoneogena gener, dämpande steatos och histopatologi hos Zucker-feta råttor
  • reducerande kollagengenuttryck i leverstellatceller och förhindrande av leverfibrogenes i en råttmodell av gallkanalligering

fas 1-studier

2006, INT-747 blir den första FXR-agonisten som kommer in i kliniken. Intercept meddelar framgångsrikt slutförande av fas 1a oral singeldos tolerabilitetsstudier och fortsätter till fas 1b hos friska frivilliga. Intercept stänger $ 41m i kapitalfinansiering med avsikt att fortsätta till kliniska studier på patienter med PBC och andra leversjukdomar.

tidiga fas 2-studier: PBC och NAFLD

under 2007 beviljas int-747 orphan-beteckning av FDA för behandling av PBC. Denna autoimmuna sjukdom kännetecknas av förstörelse av gallgångar i levern och ackumulering av gall i levern, vilket leder till inflammation, ärrbildning och cirros. Intercept säkrar en ytterligare runda av kapitalfinansiering värd $ 25m, vilket hjälper till att starta rekrytering för tre fas 2-försök. Två studier fokuserar på individer med PBC, medan den tredje rekryterar typ 2 diabetespatienter med förmodad NAFLD.

fas 2 PBC-resultaten är mycket gynnsamma. Under 12 veckor minskar dagliga orala doser av INT-747, från 10 till 50 mg, signifikant nivåer serummarkörer för leverskada hos PBC-patienter. Dessa inkluderar primära endpoints alkaliskt fosfatas (ALP) och sekundärer yglutamyltranspeptidas (GGT) och alaninaminotransferas (ALT). INT-747 testas som monoterapi och hos patienter som redan får ursodeoxikolsyrabehandling, med jämförbara resultat. INT-747 tolereras väl under en 12 månaders öppen förlängning; den vanligaste rapporterade biverkningen är prurit, som redan är ett vanligt symptom på PBC.

den sex veckors diabetiska NAFLD-studien ger också lovande resultat, inklusive signifikant sensibilisering mot insulin och minskningar av GGT och ALT. Betydande viktminskning uppnås i 50 mg doseringsgruppen. De kombinerade positiva resultaten från fas 2-försöken möjliggör Intercept för att säkra $ 25m Serie B-finansiering för att sparka av Q1 2010.

fas 2b och därefter: NASH och PBC

Intercept börjar flytta INT-747, nu allmänt känd som OCA, till fas 2b och 3-försök. I mars 2011 börjar Farnesoid X Receptor Ligand Obeticholsyra i NASH Treatment Trial (FLINT, 2b) rekrytera patienter med biopsibekräftade bevis på NASH. I December 2012 börjar fas 3-studien av Obeticholsyra hos patienter med primär biliär cirros (POISE) rekrytera patienter med biopsibekräftade PBC-diagnoser.

mellan försökslanseringar gör Intercept flera viktiga meddelanden om licensiering och finansiering. Ett utlicensavtal med Japans Dainippon Sumimoto Pharma Co. är smidd för att utveckla och kommersialisera OCA i Japan och Kina. $ 30M i Serie C-finansiering säkras i augusti 2012 och följs noggrant av registrering för ett intialt offentligt erbjudande.

i FLINT-studien ges patienterna placebo eller dagliga orala doser på 25 mg OCA. Försöket avslutas slutligen tidigt, vid 72 veckor, uppenbarligen baserat på positiva resultat. Primära resultatmål rapporteras: en minskning av biopsied NAFLD Activity Score (NAS) på minst två punkter (på en åtta punkts skala) bekräftas hos 45% av patienterna på OCA, jämfört med 21% i placebogruppen. Förbättringar ses över alla kriterier i NAS-poängsystemet. Intercept meddelar senare att post-hoc-analyser visade signifikanta Oca-gruppresponsfrekvenser i riskfaktorer för sjukdomsprogression, inklusive fibrosstadium, komorbid typ 2-diabetes, insulinresistens och fetma.

positiva resultat av FLINT-försöket tillkännages den 9 januari 2014. Intercepts lager hoppar från $72 till $ 497 över natten. Efter att marknaderna stängts den 10 januari tar National Institute of Diabetes and Digestive Kidney Diseases det ovanliga steget att avslöja att signifikanta lipidavvikelser observerades bland OCA-gruppen. Detta gör att aktien sjunker med $200 per aktie. Intercepts misslyckande med att avslöja dessa resultat sätter tabellen för en massiv uppgörelse mellan Intercept och dess aktieägare.

ännu viktigare är att dokumentationen av lipidavvikelser skapar ett långvarigt spöke av säkerhetsproblem. En uppföljningsövervakningsstudie visar att Oca-terapi i FLINT-studien var associerad med ökningar av små VLDL-partiklar, stora och små LDL-partiklar och en minskning av HDL-partiklar efter 12 veckor. Dessa lipoproteinkoncentrationer återgick till basvärden 24 veckor efter läkemedelsavbrott och föreslår att OCA kan behöva ordineras i kombination med statiner för att vara säkra för NASH-behandling.

i 12 månaders POISE-studie ges patienter placebo, dagliga orala doser på 10 mg OCA eller 5 mg titrerar mot 10 mg. Primära resultatmål uppnås robust. En mycket signifikant minskning av ALP och bilirubin, surrogatindikatorer för leversjukdom, uppnås inom så lite som två veckor. Fördelarna är dosberoende och ges till placebopatienter när de överförs till Oca-behandling i en 12 månaders öppen förlängning. Andra sekundära slutpunkter uppfylls också, inklusive minskningar av GGT, ALT och AST.

fas 3 för NASH och godkännande för PBC

i januari 2015 meddelar Intercept att Oca får ”breakthrough therapy designation” från FDA för behandling av NASH. Detta är baserat på styrkan i dess fas 2-försök, inklusive FLINT. Beteckningen möjliggör snabb utveckling och granskning av nya läkemedel för allvarliga eller livshotande ouppfyllda medicinska behov.

Intercept meddelar att de rekryterar för sin fas 3 NASH-studie: randomiserad Global fas 3-studie för att utvärdera påverkan på NASH med fibros av Obeticholsyrabehandling (regenerera). Denna studie är stor och registrerar slutligen 2480 deltagare som omfattar NASH-ämnen med stadium 2 eller 3 fibros. Primära resultatmål är förbättring av fibrosstaging med en punkt och/eller förbättring av NAS-poäng med två poäng, utan försämring av den andra. Interimsutvärderingsdatum är satt till 72 veckor.

med denna pivotala fas 3 NASH-studie i arbetena beviljar FDA påskyndat godkännande till OCA för behandling av PBC i maj 2016. Det kommer in på marknaden under det kommersiella namnet Ocaliva brasilian. Långsiktiga förbättringar av överlevnad, progression till cirros och andra behandlingar har inte visats vid tidpunkten för godkännande. Dessa kommer i slutändan att bekräftas 2019 efter avslutningen av den öppna förlängningen av POISE: fem års OCA-behandling hos patienter med PBC är associerad med förbättringar eller stabilisering av sjukdomsfunktioner, inklusive duktulär skada, fibros och kollagenmorfometri.

en fas 2 är avslutad för att studera hantering av lipoproteiner under Oca-behandling: kombination Obeticholsyra (OCA) och statiner för övervakning av lipider (kontroll). Detta visar att Oca-inducerad ökning av LDL kan mildras med atorvastatin, och kombinationen är i allmänhet säker och väl tolererad.

inte alla nyheter är bra, dock. I September 2017 utfärdar FDA ett säkerhetsmeddelande om rapporter om allvarlig leverskada eller dödsfall i samband med Ocaliva-användning. Dessa inkluderar fall av försämring av nedsatt leverfunktion på grund av PBC och hjärt-kärlsjukdom. Intercept bestämmer att patienter doseras felaktigt en gång dagligen istället för två gånger i veckan och utfärdar klargjorda riktlinjer för etikettdosering till läkare.

nda-arkivering och Adcom-uppskjutning

positiva delresultat för REGENERATE tillkännages i September 2019. Avlyssna filer en NDA för behandling av NASH, pracka att OCA är den enda investigational terapi för att möta den primära slutpunkten för en fas 3 studie för denna indikation. Dosering vid 25 mg uppnådde den primära endpointen genom att visa en robust förbättring av leverfibros (i steg 1 i enlighet med steg 1) utan försämring av NASH (p=0,0002 jämfört med placebo). Andra viktiga markörer för NASH-sjukdomsaktivitet (ALT, AST, GGT, ALP) reduceras också. Nas-poängförbättring uppnås emellertid inte. Dessutom är pruritfrekvenserna i 25 mg-gruppen höga (51% jämfört med 19% i placebogruppen).

FDA accepterar NDA och sätter ett accelererat målaktionsdatum den 26 mars 2020 och tillägger att det planerar att ha ett icke-bindande AdCom-möte före det datumet. Den 26 mars meddelar Intercept att den framväxande covid19-pandemin har försenat AdCom-mötet till 9 juni (från ett tidigare försenat datum den 22 April). Redelay blir obestämd: Intercept meddelar juni 29 att de har fått ett fullständigt svar brev, anger byrån inte kommer att sammankalla AdCom, och har fastställt att den förutsagda nyttan av OCA inte tillräckligt uppväger de potentiella riskerna för att stödja påskyndat godkännande för NASH. Intercept rekommenderas att lämna in ytterligare post-interimsdata från REGENERATE för att fortsätta den långsiktiga resultatfasen i studien.

marknadsandel

det aktuella listpriset för Ocaliva är $79K per PBC-patient per år. En simulering uppskattade att denna nya vårdstandard ökar livstidskostnaden för PBC-behandling från $63k till $ 902K jämfört med den tidigare behandlingsstandarden, ursodeoxikolsyra. Detta innebär en brant stigning på $473K per kvalitetsjusterat livsår, en prislapp som många hopp kan komma ner om OCA kan bli en standardbehandling för den mer utbredda NASH-patientpopulationen. Trots höga kostnader, långvariga säkerhetsproblem och begränsad patientpool var Ocaliva nettoomsättning för hela året $177.8 miljoner i 2018 och $129.2 miljoner i 2017. Godkännande för NASH-marknaden skulle nästan säkert driva dessa siffror till miljarder.

Vad är nästa för Obeticholsyra? Och nuvarande tillstånd på NASH Drug Development Market

OCA anses fortfarande vara den främsta löparen i loppet för vår första NASH therapeutic, men kan vara i en lång fördröjning för godkännande, om fördelar kan visas uppväga säkerhetsproblem. Intercept har förklarat att det skulle vilja träffa FDA så snart som möjligt för att diskutera en väg framåt.

när det gäller intercepts utmanare: fältet är trångt, men nötning är hög. Aktieägare kan trösta sig i olyckorna i den tidigare upplevda runnerup: Genfit tillkännagav pivotalt fas 3-studiefel för sin dubbla peroxisomproliferatoraktiverade receptoragonist, elafibranor. Floppen i denna studie, som hade liknande mål primära resultat och behandlingstider för att regenerera, effektivt förvisar elafibranor till kyrkogården av misslyckade NASH droger.

andra fas 3-aspiranter inkluderar Allergans cenicriviroc, en kemokinreceptorhämmare; toplinedata förväntas i Q4. Galmed är i rekryteringssteg för en fas 3/4-studie för deras fettsyra gallsyrakonjugat aramchol. Slutligen, Madrigal nyligen postat preliminära uppgifter för deras sköldkörtelhormon receptor avsugningsagonist resmetirom, inklusive minskningar av leverfett efter 12 veckor.

under tiden har OCA genomgått eller är för närvarande i fas 2 / 3 kliniska prövningar för en mängd andra metaboliska sjukdomar, men ingen kan vara lika lukrativ som NASH. Dessa inkluderar portalhypertension (PESTO), gallsyradiarre (OBADIAH), Primär Skleroserande kolangit (AESOP). Dessutom har Intercept nyligen slutfört inskrivning för en fas 3-studie för NASH med diagnostiserad cirros (omvänd).

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.